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Title in Portuguese: Investigação da toxicidade pré-clínica e possíveis mecanismos de ação central do timol em camundongos: estudos neuroquímicos e participação do estresse oxidativo
Title: Investigation of pre-clinical toxicity and possible mimanisms central action of timol in mice: neurochemical studies and oxidative stress participation
Author: Fernandes, Mariana Lima
Advisor(s): Sousa, Francisca Cléa Florenço de
Keywords: Depressão
Timol
Toxicidade
Monoaminas Biogênicas
Antioxidantes
Issue Date: 21-Nov-2017
Citation: FERNANDES, M. L. Investigação da toxicidade pré-clínica e possíveis mecanismos de ação central do timol em camundongos: estudos neuroquímicos e participação do estresse oxidativo. 2017. 146 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: A depressão é a principal causa de problemas de saúde e incapacidade em todo o mundo, sendo caracterizada como doença não-transmissível. De acordo com as últimas estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 300 milhões de pessoas vivem com depressão. Nas Américas, o número de pessoas afetadas é de cerca de 50 milhões, destes estima-se que são 11 milhões de brasileiros com esse transtorno mental, no qual o indivíduo apresenta uma tristeza permanente, perda de interesse pelas atividades prazerosas por semanas ou mais. A depressão também pode provocar sentimentos de culpa, falta de autoestima, transtornos do sono e do apetite, sensação de cansaço e falta de concentração, nos casos mais graves pode levar ao suicídio. Em vista disto, muitos estudos tem sido desenvolvidos em busca de tratamentos alternativos ou complementares aos já existentes, entre eles os estudos com plantas medicinais. OTimol (2-isopropil-5-metil-fenol) é um monoterpeno extraído do óleo essencial de diversas plantas aromáticas como o alecrim-pimenta (Lippia sidoides). Através de estudos experimentais prévios, o timol apresentou efeito antidepressivo no teste do nado forçado e da suspensão da cauda ao ser administrado por via oral, em camundongos machos, em doses únicas de 25mg/Kg e 50 mg/Kg. Em vista disto este estudo objetivou investigar os possíveis mecanismos de ação central do timol em camundongos com testes neuroquímicos e a participação do estresse oxidativo. Os resultados mostraram que na avaliação da toxicidade aguda o timol foi classificado por categoria 5 com baixo risco de toxicidade, não apresentou alterações histológicas na análise dos órgãos e na avaliação da toxicidade com doses repetidas não foram encontradas alterações significativas com relação aos parâmetros bioquímicos e hematológicos. No teste do nado forçado, o efeito sobre o tempo de imobilidade reduzido pelo timol foi revertido pelo pré-tratamento dos animais com antagonistas dos receptores serotonérgicos como a Ritanserina e o Ondansetron, já este efeito não foi evidenciado na presença do NAN-190, um antagonista do receptor 5HT1A. Foi evidenciado um aumento nos níveis das monoaminas através do HPLC, noradrenalina, dopamina, e principalmente da serotonina e reduziu os seus respectivos metabólitos. Não alterou a quantidade de SOD, reduziu a atividade da catalase no corpo estriado, reduziu os níveis de MDA e Nitrito e aumentou os níveis de GSH nas áreas cerebrais estudadas e aumentou os níveis de BDNF no hipocampo. Estes resultados sugerem que o timol oferece baixos riscos de toxicidade, apresenta efeitos antidepressivos provavelmente relacionados aos sistemas: noradrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico sugerindo a participação dos receptores 5HT2A/2C e 5HT3, apresenta propriedades antioxidantes e um possível efeito neuroprotetor.
Abstract: Depression is the leading cause of health and disability problems throughout the world and is characterized as a non-communicable disease. According to the latest estimates by the World Health Organization (WHO), more than 300 million people live with depression. In the Americas, the number of people affected is about 50 millions of these are estimated to be 11 million Brazilians with this mental disorder, in which the individual presents a permanent sadness, loss of interest for pleasurable activities for weeks or more. Depression can also cause feelings of guilt, lack of self-esteem, sleep and appetite disorders, feeling tired and lack of concentration, in more severe cases can lead to suicide. In view of this, many studies have been developed in search of alternative or complementary treatments to the already existing ones, among them the studies with medicinal plants. Thymol (2-isopropyl-5-methyl-phenol) is a monoterpene extracted from the essential oil of various aromatic plants such as rosemary (Lippia sidoides). Through previous experimental studies, thymol showed an antidepressant effect in the forced swimming test and tail suspension when administered orally in male mice in single doses of 25 mg / kg and 50 mg / kg. In view of this, this study aimed to investigate the possible mechanisms of central thymol action in mice with neurochemical tests and the participation of oxidative stress. The results showed that in the evaluation of acute toxicity, thymol was classified as category 5 with low toxicity risk, did not present histological changes in organ analysis and in the evaluation of toxicity with repeated doses no significant alterations were found regarding the biochemical and hematological parameters. In the forced swim test, the effect on thymol-reduced immobility time was reversed by pre-treatment of animals with serotonergic receptor antagonists such as ritonavir and Ondansetron, since this effect was not evidenced in the presence of NAN-190, a 5HT1A receptor antagonist. An increase in monoamine levels was evidenced by HPLC, noradrenaline, dopamine, and especially serotonin and reduced their respective metabolites. It did not alter the amount of SOD, reduced catalase activity in the striatum, reduced MDA and nitrite levels and increased GSH levels in the brain areas studied and increased BDNF levels in the hippocampus. These results suggest that thymol offers low risks of toxicity, has antidepressant effects probably related to the systems: noradrenergic, dopaminergic and serotonergic suggesting the participation of the receptors 5HT2A / 2C and 5HT3, presents antioxidant properties and a possible neuroprotective effect.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/38118
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