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Título: Status epilepticus induzido por Marinobufogenina, uma substância isolada das glândulas parotóides de Bufo paracnemis Lutz 1925
Título em inglês: Marinobufogenin-induced status epilepticus, a substance isolated from Bufo paracnemis Lutz 1925 parotoids glands
Autor(es): Nogueira, Rita Maria Dantas
Orientador(es): Carvalho , Krishnamurti de Morais
Palavras-chave: Anticonvulsivantes
Fenobarbital
Data do documento: 2000
Citação: NOGUEIRA, R. M. D. (2000)
Resumo: O principal enfoque desta pesquisa direcionou-se no sentido de isolar uma substância com forte poder convulsivante, presente nas secreções obtidas das glândulas parotóides do sapo Bufo paracnemis, Lutz, determinar sua estrutura química e realizar estudos farmacológicos centrais deste composto. Através de processos de fracionamento, utilizando o sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), acoplado a uma coluna preparativa C-18 de fase reversa (shim-pack prep. ODS 2,5 x 30 cm), obtivemos essa substância pura em grandes quantidades. Sua estrutura química foi elucidada através da técnica de Ressonância Magnética Nuclear. Trata-se de um esteróide cardiotônico, um Bufadienolídeo, contendo um anel esteróide clássico, acoplado a um grupo lactônico, denominado Marinobufogenina (14beta -15beta - epoxi - 3beta - 5beta-dihidroxi - 20, 22 - bufadienolídeo). Nossos resultados, baseados em análise comportamental e eletrográfica, mostraram efeitos centrais induzidos pela administração sistêmica de Marinobufogenina em ratos e em camundongos. Os animais apresentaram severos efeitos neutóxicos, tais como movimentos circulares, automatismos gustatórios, taquipnéia, clonias de cabeça e de patas, tremores, convulsões tônico-clônicas generalizadas, status epilepticus e morte. A DL50 de Marinobufogenina foi de 10,5 ±1,5 mg/kg para camundongos e de 25,0 ± 2,0 mg/kg para ratos, ambos por via intraperitoneal. A administração de Marinobufogenina também foi efetiva através de outras vias (subcutânea, oral, endovenosa, intramuscular). A forte atividade convulsivante dessa substância é dose-dependente e doses de 5,0 mg/kg para camundongos e de 20,0 mg/kg para ratos , ambos por via intraperitoneal, já evidenciam alterações comportamentais que evoluem para convulsões tônico-clônicas generalizadas, acompanhadas do registro eletroencefalográfico que apresenta descargas epilépticas no córtex e hipocampo. Marinobufogenina induziu o aparecimento de crises convulsivas culminando em status epilepticus que persistiu por mais de uma hora. Observou-se uma redução das convulsões em aproximadamente 80% dos animais tratados com Diazepam (10,0 e 12,5 mg/kg, i.p.), enquanto no registro eletroencefalográfico as crises epilépticas permaneceram em alguns dos animais submetidos a esse tratamento. O Fenobarbital (50 mg/kg, i.p.) não bloqueou as crises comportamentais induzidas por Marinobufogenina . A Fenitoína foi capaz de reverter as convulsões tônico-clônicas generalizadas em todos os animais do grupo, sugerindo uma ação através de envolvimento na alteração de cátions monovalentes. Estudos bioquímicos e eletrofisiológicos mais aprofundados deverão ser realizados para confirmar essa hipótese. Nossos resultados sugerem que a Marinobufogenina pode constituir-se numa ferramenta farmacológica para o desenvolvimento de um modelo experimental de epilepsia, uma vez que preencheu requisitos importantes, tais como : i) demonstrou a presença de atividade epileptiforme nos registros eletroencefalográficos; ii) as crises convulsivas foram bloqueadas por anticonvulsivantes como o Diazepam e Fenitoína, requisito essencial para a avaliação do efeito de novas drogas a serem utilizadas no tratamento da epilepsia.
Abstract: The main focus of this research was the isolation of a substance with a strong convulsant action from the secretions of the toad Bufo paracnemis, Lutz, parotid glands, determination of its chemical structure and its behavioral and electrographic effects on central nervous system. This substance was purified in large amounts using a reverse-phase high-performance liquid chromatography (HPLC), with a C-18 preparative column (shim-pack prep. ODS 2,5 x 30 cm). Its chemical structure was elucidated using high resolution Nuclear Magnetic Resonance analysis, allowing its identification as a steroid of the bufodienolide type, already known in the literature as Marinobufagin (14beta-15beta-epoxy-3beta,5beta-dihidroxy-20,22-bufadienolide). Our results based on behavioral and electrographic analysis showed central effects induced by systemic administration of Marinobufagin in rats and mice. The animals presented severe neurotoxic effects as circle-like movements, tachypnea, mild tremor of the head , a whole body tremor , myoclonic movements of the fore or hindlimbs, tonic-clonic seizures and death. Marinobufagin DL50 was 10.5 ± l.5 mg/kg for mice and 25.0 ± 2.0 mg/kg for rats, both through intraperitoneal injection. This strong convulsant activity is dose-dependent and 5.0 mg/kg doses for mice and 20.0 mg/kg for rats, both intraperitoneal (IP), already showed behavioral changes that evolved to generalized tonic-clonic seizures. Marinobufagin induced seizures that ended up in status epilepticus that lasted more than an hour. Seizures decreased in almost 80% of the animals treated with Diazepan (10.0 and 12.5 mg/kg, IP) even though some of these animals continued to show seizures in the electrographic recordings. Phenobarbital didn’t block seizures induced by Marinobufagin. Phenitoin was able to block generalized tonic-clonic seizures in all animals of the group, suggesting an action involving changes in monovalent cations. Our results suggest that Marinobufagin could represent a pharmacological tool for the development of an epilepsy experimental model, since it had fulfilled the following requirements: i) showed epileptiform activity in electrographic recordings; ii) seizures were blocked by anticonvulsant drugs such as Diazepan and Phenitoin, an essential requirement for the evaluation of the effects of new drugs to be used in epilepsy treatment.
Descrição: NOGUEIRA, Rita Maria Dantas. Status epilepticus induzido por marinobufogenina, uma substância isolada das glândulas parotóides do Bufo paracnemis Lutz 1925. 2000. 171 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2000.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/3839
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