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Título: Estudo dos efeitos cardiovasculares e hepáticos da trans-desidrocrotonina (t-DCTN), um diterpeno clerodano obtido do Croton cajucara Benth. (sacaca)
Título em inglês: Studies on cardiovascular and hepatic effects of trans-dehydrocrotonin, a clerodane diterpene isolated from Croton cajucara benth (sacaca)
Autor(es): Prado, Regilane Matos da Silva
Orientador(es): Rao, Vietla Satyanarayana
Palavras-chave: Doenças Cardiovasculares
Fenômenos Fisiológicos Cardiovasculares
Plantas Medicinais
Data do documento: 2005
Citação: PRADO, R. M. S. (2005)
Resumo: Croton cajucara Benth. (Euphorbiaceae), planta medicinal da região Amazônica do Brasil, é usada no tratamento de desordens hepáticas, renais e hipercolesterolemia. A transdesidrocrotonina (t-DCTN), principal diterpeno clerodano isolado da casca do caule do Cróton cajucara, possui efeito gastroprotetor, hipoglicêmico e hilpolipidêmico. Uma vez que substâncias com esse perfil farmacológico são geralmente associadas a efeitos contraditórios sobre o sistema cardiovascular ou hepático com possíveis propriedades citoprotetora ou citotóxica, o presente estudo objetivou avaliar os efeitos da t-DCTN (i) no teste de toxicidade para Artemia sp e para cultura de células mesencefálicas primárias e células hepáticas in vitro; (ii) na toxicidade induzida in vivo por acetaminofeno ou galactosamina/LPS em camundongos e (iii) na pressão arterial média e freqüência cardíaca in vivo, e no cronotropismo e inotropismo em átrio isolado e anéis de aorta isolada de rato. A t-DCTN (3-300 Micromolar) possui baixa toxicidade para Artemia sp (CL50 = 670 ± 80 Micromolar) não sendo detectada atividade citotóxica da t-DTCN sobre células mesencefálicas primárias per si, revertendo a diminuição da viabilidade celular induzida por 6-OHDA (200 Micromolar). Por outro lado, a t-DCTN (0,3-300 Micromolar) demonstrou citotoxicidade semelhante ao etanol (50-400 Milimolar) em cultura primária de hepatócitos de rato de acordo com os teste do MTT, embora tenha apresentado proteção na hepatotoxicidade induzida por acetaminofeno (500 mg/kg) em camundongos, pelos testes da glutationa, malonaldeído, AST e ALT em contraste, os escores histológicos de tecido hepático de camundongos não foram significativamente alterados pela t-DCTN para células tratadas com acetaminofeno, mas mostrou hepatoproteção na lesão induzida por galactosamina/LPS, revertendo os níveis de glutationa induzida pela hepatotoxina os níveis séricos de AST e ALT. Em animais normotensos anestesiados com pentobarbital, a t-DCTN produziu hipotenção e bradicardia de forma dose dependente. A hipotenção induzida por t-DCTN (10 mg/kg) não foi alterada pelo pré-tratamento com atropina, propranolol e hexametônio, sendo reduzida pelo L-NAME. A t-DCTN inibe a freqüência de contração espontânea de átrio direito isolado, mas não interfere no aumento dos batimentos atriais induzido pelo isoproterenol. O inotropismo não foi alterado pela t-DCTN em átrio esquerdo isolado. A t-DCTN é capaz de relaxar contrações submaximais de fenilefrina (1 Micromolar), sendo seu efeito parcialmente inibido pela retirada do endotélio ou pela presença de L-NAME. Portanto, a t-DCTN possui baixa toxicidade para Artemia sp, nenhuma neurotoxicidade para células mesencefálicas, hepatotoxicidade e hepatoproteção, dependendo da técnica utilizada, sugerindo uma possível ação inibitória no citocromo P450. A hipotenção induzida pela t-DCTN provavelmente se deve a sua ação combinada bradicardizante e vasodilatadora sendo esse efeito parcialmente mediado pela liberação de NO endotelial e parte por efeitos na musculatura lisa vascular. Em conjunto, os dados disponíveis na literatura com as presentes observações sugerem que a t-DCTN está envolvida com propriedades citotóxicas bem como citoprotetoras e, portanto, cuidados deve ser tomados quanto a extrapolação dos dados em animais para a promissora atividade terapêutica, especialmente para tratamento de desordens hepáticas ou patologias associadas à diabetes.
Abstract: Croton cajucara Benth (Euphorbiaceae) is a popular medicinal plant in the Amazon region of Brazil for the treatment of liver and kidney disorders and also to lower blood cholesterol. The trans-dehydrocrotonin (t-DCTN), is the major clerodane diterpene isolated from the stem bark of Croton cajucara, that showed gastroprotective, hypoglycemic and hypolipidemic effects. Since drugs that possess pharmacological properties are often associated with contradictory cardiovascular and hepatic effects with possible cytoprotection or cytotoxicity properties, the present study aimed to examine the effects of t-DCTN (i) in the tests of lethality to Artemia sp and in primary cultures of mesencephalic and hepatic cells in vitro; (ii) on hepatotoxicity induced in vivo by acetaminophen or galactosamine/LPS in mice and (iii) on arterial blood pressure and heart rate in vivo, and on chronotropism and inotropism on isolated preparations of rat atria and aortic rings. The t-DCTN (0.3 to 300 Micromolar) demonstrated low toxicity to Artemia sp (LC50 of 670 ± 80 Micromolar), and manifested no per se cytotoxicity on primary cultures of mesencephalic cells but could effectively revert the reduced cell viability induced by neurotoxin, 6-OHDA (200 Micromolar). On the other hand, t-DCTN (0.3–300 Micromolar) displayed cytotoxicity similar to ethanol (50-400 Milimolar) in primary cultures of hepatocytes. It, however offered hepatoprotection against acetaminophen (500 mg/kg)-induced hepatotoxicity in mice, evidenced from biochemical parameters of hepatic glutathione, and malonaldehyde, and serum AST and ALT levels. Nevertheless, the histological scores in liver tissues were not significantly altered by t-DCTN pretreatment. t-DCTN pretreatment also offered protection against galactosamine/LPS-induced hepatotxcity through restoration of glutathione and reductions in serum AST and ALT levels. In pentobarbital sodium anesthetized normotensive rats, t-DCTN produced hypotensive and bradycardia responses in a dose-dependent manner. The hypotensive effect of t-DCTN (10 mg/kg) was not affected by atropine, propranolol or hexamethonium but was abolished by L-NAME. In isolated right atria, t-DCTN inhibited the spontaneous beating but it was unable to reduce the isoproterenol-induced increase in heart beat. The inotropism was unchanged in the presence of t-DCTN in isolated left atria. In isolated rat aortic rings, t-DCTN relaxed the tonic contraction induced by phenylephrine (1 Micromolar), which was abolished in endothelium denuded or in L-NAME treated tissues. t-DCTN possessed low toxicity to Artemia sp; is devoid of neurotoxicity to mesencephalic cells; either induced hepatotoxicity or hepatoprotection, depending on the models used, and further suggested a possible inhibitory action on cytocrhrome-P450. The hypotensive action of t-DCTN may possibly involve in part the nitric oxide release from endothelium, and in part a direct relaxant effect on vascular smooth muscle. Taken together the data available in literature with the present observations suggest a caution while extrapolating animal data for a promising therapeutic utility of t-DCTN especially in the treatment of hepatic disorders or diabetes associated pathologies.
Descrição: SILVA, Regilane Matos da. Estudo dos efeitos cardiovasculares e hepáticos da trans-desidrocrotonina (t-DCTN), um diterpeno clerodano obtido do croton cajucara benth (SACACA). 2005. 170 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) -Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2005. 170 f.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/3846
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