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Título: Síntese e caracterização de complexos de pentacianoferrato(II) como possíveis ativadores da guanilato ciclase solúvel
Título em inglês: Synthesis and characterization of pentacyanoferrate (II) complexes as stimulators of the enzyme soluble guanylate cyclase
Autor(es): Fernandes, André Florêncio
Orientador(es): Sousa, Eduardo Henrique Silva
Coorientador(es): Lopes, Luiz Gonzaga de França
Palavras-chave: Cianoferratos
Estimuladores
Vasodilatação
Guanilato ciclase solúvel
Data do documento: 2016
Citação: FERNANDES, André Florêncio. Síntese e caracterização de complexos de pentacianoferrato(II) como possíveis ativadores da guanilato ciclase solúvel. 2016. 83 f. Dissertação (Mestrado em Química)- Universidade Federal do Ceará, Fortaleza,2016.
Resumo: A enzima guanilato ciclase solúvel (sGC) é o receptor do óxido nítrico no organismo humano, que sob ligação ao NO o qual aumenta em 200 a 400 vezes sua atividade enzimática, levando a produção de cGMP a partir de GTP. Por desempenhar papel biológico importante no organismo, a sGC se tornou um alvo molecular para a investigação de diversas patologias cardiovasculares, endoteliais, pulmonares dentre outras. Desta forma, o desenvolvimento de compostos que possam atuar como ativadores/estimuladores ou mesmo inibidores da sGC é de grande importância farmacológica. Com base nisto, este trabalho teve como objetivo a síntese e caracterização e o estudo da reatividade química de compostos de pentacianoferrato(II) com ligantes aromáticos nitrogenados que possam apresentar propriedades ativadoras/estimuladoras ou inibidoras frente à sGC. Desta forma, foram sintetizados complexos de pentacianoferrato(II) contendo os ligantes indazol (FOR112), 7-azaindol (FOR117), 6-carboxaldeído-indazol (FOR112A) e 4-benzoilpiridina (FOR119). As técnicas utilizadas na caracterização dessas espécies foram voltametria cíclica, espectroscopia na região do infravermelho e na região do ultravioleta-visível, cromatografia líquida de alta eficiência e ressonância magnética nuclear de hidrogênio. Ensaio de citotoxidade foi realizado com os complexos FOR112, FOR117 e FOR119, empregando três linhagens tumorais, HCT-116, OVCAR-8, e SF-295. Os complexos apresentaram baixa ou nenhuma citotoxicidade frente às três linhagens de células. Adicionalmente, realizou-se ensaios de vasodilatação em anéis de aorta de ratos machos da raça Wistar. Neste screening, foram selecionados os compostos FOR112 (IC50 1,72 μM e Emax 126,998 ± 6,88) e FOR119 (IC50 2,08 μM e Emax 186,160 ± 23,26) para posteriores estudos. Todavia, todos os complexos preparados apresentaram valores de IC50 para vasodilatação melhores que os ligantes nitrogenados livres. Realizou-se ainda estudos mecanísticos de vasodilatação empregando os complexos mais potentes, FOR112 e FOR119, tendo sido verificado a dependência da capacidade vasodilatadora com o grupo heme da enzima sGC, bem como da dependência ao NO endógeno, sustentando suas atividades como estimuladores da sGC. Tais resultados abrem interessantes perspectivas para o rápido desenvolvimento de novos agentes não doadores de NO com atividade vasodilatadora e identificar a relação estrutura-atividade.
Abstract: The enzyme soluble guanylate cyclase (sGC) is a nitric oxide receptor in the human body, which upon NO binding increases from 200 up to 400 times its enzymatic activity, leading to the production of cGMP from GTP. This enzyme is involved many important biological events in the body, which has made sGC a molecular target for the investigation and treatment of various cardiovascular, endothelial, pulmonary diseases among others. Thus, reaching a better understanding of the structure-reactivity of compounds that can act as sGC activators-, inhibitors or stimulators is of great importance to have treat those conditions. Based on this, we have synthesized and studied the chemical reactivity of pentacyanoferrate(II) compounds with N-heterocyclic ligands as potential agents to activate, stimulate or inhibit sGC. First of all, iron complexes were synthesized using pentacyanoferrate (II) moiety bound to the ligands: indazole (FOR112), 7-azaindole (FOR117), 1H-indazol-6-carboxaldehyde (FOR112A) and 4-benzoylpyiridine (FOR119). These compounds were characterize by cyclic voltammetry, spectroscopy in the infrared and the ultraviolet-visible region, high-performance liquid chromatography and hydrogen nuclear magnetic resonance measurements. Cytotoxicity assays were conducted with the complexes FOR112, FOR117 and FOR119 using three tumor cell lines, HCT116 (human colon), OVCAR-8 (human ovary) and SF-295 (human glioblastoma). These complexes exhibited very little cytotoxicity across the three cell lines. Furthermore, vasodilation assays were carried out in aorta of male Wistar rats. Two compounds were selected based on that screen, FOR112 (IC50 = 1.72 μM and Emax = 127.00 ± 6.88) and FOR119 (IC50 = 2.08 μM and Emax = 186.16 ± 23.26). However, all complexes have improved vasodialtaion IC50 values if compared to their free N-heterocyclic ligands. So, for the two most potent compounds it was preliminarily investigated the mechanism of vasodilation, which has showed both complexes activate sGC in a heme-dependent manner, and requires of endogenous NO. These exciting results open up new avenues for the quick development of new non NO-based agents and the understanding of their structure-activity.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/38794
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