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Title in Portuguese: Avaliação dos polimorfismos do gene BCL11A e dos genes de reparo de fita dupla do DNA, ATM e ATR, em pacientes com Anemia Falciforme
Author: Cavalcante, Islara Rodrigues
Advisor(s): Lemes, Romélia Pinheiro Gonçalves
Co-advisor(s): Sousa, Juliana Cordeiro
Keywords: Anemia Falciforme
Gene BCL11A
Gene ATR
Polimorfismo Genético
Issue Date: 20-Nov-2018
Citation: CAVALCANTE , I. R. Avaliação dos polimorfismos do gene BCL11A e dos genes de reparo de fita dupla do DNA, ATM e ATR, em pacientes com Anemia Falciforme. 2018. 89 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Faculdade Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018.
Abstract in Portuguese: A Anemia Falciforme (AF) é uma doença monogênica causada por uma mutação pontual no gene da β-globina que resulta na produção de uma hemoglobina S (HbS) anormal em homozigose. A AF é caracterizada por um processo inflamatório crônico, pelo aumento do estresse oxidativo e pelo turnover aumentado de células na medula óssea, os quais, juntamente com a hipóxia, têm sido associados à instabilidade genética e funcionam como um fator de risco para o desenvolvimento de alterações genéticas. Essa instabilidade pode surgir a partir de uma resistência a apoptose mediada por hipóxia e/ou através do comprometimento dos mecanismos de reparo do DNA, levando ao aumento das taxas de mutagênese. Deste modo, duas proteínas quinases a ataxia telangiectasia mutada (ATM) e a ataxia telangiectasia Rad3 relacionada (ATR) exercem um importante papel, uma vez que, participam do mecanismo de reparo do dano de dupla fita do DNA. O principal agente farmacológico utilizado na AF é a Hidroxiuréia (HU) que aumenta a concentração de hemoglobina fetal (HbF), um modulador clínico da doença. Um importante gene associado a expressão de HbF é o gene BCL11A cujos polimorfismos estão associados à variações nas concentrações de HbF, podendo minimizar os eventos clínicos associados a doença. Nesse contexto, o estudo teve como objetivo avaliar os polimorfismos dos gene BCL11A e dos genes de reparo de fita dupla (ATM e ATR), associando-os a dados laboratoriais e clínicos de pacientes com AF. Trata-se de um estudo transversal, analítico, com 125 pacientes com diagnóstico clínico e molecular de AF, com e sem uso de HU e em estado basal. As análises estatísticas foram realizadas através do software SPSS versão 20 e valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. A média de idade foi 33 anos, sendo a maioria do sexo feminino. Quanto ao efeito da HU, o volume corpuscular médio (VCM) e a hemoglobina corpuscular média (HCM) foram maiores (p<0,001) nos pacientes sem uso de HU, enquanto que a leucometria e os neutrófilos apresentaram-se inferiores (p=0,029) e houve uma associação com a úlcera de membros inferiores (MMI). Na análise do polimorfismo do gene BCL11A, a rs7557939, observou-se uma diminuição da HbF (p=0,0038), VCM (p<0,001) e HCM (p=0,030) nos pacientes com genótipo A/A. A análise de covariância revelou uma associação entre a HbF, o VCM e o HCM e o tratamento com HU (p<0,05). A análise univariada demonstrou uma associação com a presença de úlcera de MMI e a análise de regressão nominal multivariada mostrou que pacientes com o genótipo A/G apresentavam menor chance apresentarem úlcera (p=0,037) e que o genótipo A/A se correlacionou com o aumento da chance de desenvolverem crises álgicas (p<0,001). Na análise da rs4671393, verificou-se que os pacientes com o genótipo A/A apresentaram maior número de leucócitos (p=0,019) e plaquetas (p=0,027). A análise na rs1186868 não demonstrou influência sobre os parâmetros analisados. Quanto as análises dos polimorfismos dos genes de reparo do DNA, o polimorfismo genético rs228593 do gene ATM revelou uma diminuição dos níveis de HbS (p=0,023) e do número de plaquetas (p=0,018) nos pacientes que apresentaram o genótipo G/A e A/A. Em contraste, foi encontrada um aumento a HbF (p=0,010) nesses mesmo pacientes. A análise do polimorfismo rs229032 do gene ATR não apresentou nenhuma associação com os parâmetros laboratoriais e clínicos. Desta forma, podemos concluir que tanto o polimorfismo do gene BCL11A quanto o polimorfismo do gene ATM apresentaram influencia como moduladores clínicos e laboratoriais na AF.
Abstract: Sickle cell anemia is a monogenic disease caused by a point mutation in the β-globin gene that results in the production of an abnormal hemoglobin S (HbS) in homozygous. PA is characterized by a chronic inflammatory process, increased oxidative stress, and increased cell turnover in the bone marrow, which together with hypoxia have been associated with genetic instability and function as a risk factor for the development of genetic alterations. This instability may arise from a resistance to hypoxia-mediated apoptosis and / or compromised DNA repair mechanisms, leading to increased mutagenesis rates. Thus, two protein kinases the mutated telangiectasia ataxia (TMJ) and related ataxia telangiectasia Rad3 (ATR) play an important role, since they participate in the mechanism of repair of double-stranded DNA damage. The main pharmacological agent used in AF is Hydroxyurea (HU), which increases the concentration of fetal hemoglobin (HbF), a clinical modulator of the disease. An important gene associated with HbF expression is the BCL11A gene whose polymorphisms are associated with variations in HbF concentrations, which may minimize clinical events associated with the disease. In this context, the study aimed to evaluate the polymorphisms of BCL11A gene and double-tape repair genes (ATM and ATR), associating them with laboratory and clinical data of patients with FA. This is a cross-sectional, analytical study with 125 patients with clinical and molecular diagnosis of AF, with and without HU and baseline. Statistical analyzes were performed using software SPSS version 20 and values of p <0.05 were considered statistically significant. The mean age was 33 years, the majority being female. The mean corpuscular volume (CVM) and mean corpuscular hemoglobin (HCM) were higher (p <0.001) in patients without HU, whereas leukometry and neutrophils were lower (p = 0.029) and there was an association with lower limb ulcer (MMI). In the analysis of BCL11A polymorphism, rs7557939, there was a decrease in HbF (p = 0.0038), VCM (p <0.001) and HCM (p = 0.030) in patients with A / A genotype. Covariance analysis revealed an association between HbF, VCM and HCM, and HU treatment (p <0.05). The univariate analysis showed an association with the presence of MMI ulcer and the multivariate nominal regression analysis showed that patients with the A / G genotype were less likely to present an ulcer (p = 0.037) and that the A / A genotype correlated with the increase the chance of developing painful seizures (p <0.001). In the analysis of rs4671393, it was verified that the patients with the A / A genotype showed a higher number of leukocytes (p = 0.019) and platelets (p = 0.027). The analysis on rs1186868 showed no influence on the analyzed parameters. Regarding analyzes of DNA repair gene polymorphisms, the rs228593 gene polymorphism of the ATM gene revealed a decrease in the levels of HbS (p = 0.023) and platelet count (p = 0.018) in patients who presented the G / A genotype and A / A. In contrast, an increase in HbF (p = 0.010) was found in these same patients. The analysis of rs229032 polymorphism of the ATR gene showed no association with laboratory and clinical parameters. Thus, we can conclude that both the BCL11A gene polymorphism and the ATM gene polymorphism had influence as clinical and laboratory modulators in FA.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/39362
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