Please use this identifier to cite or link to this item: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/39503
Title in Portuguese: Estudo da influência dos polimorfismos genéticos das citocinas IL-8, IL-17 e TGF beta e dos receptores DC-SIGN e CTLA-4 na susceptibilidade à infecção por dengue.
Title: Study of the influence of genetic polymorphisms of cytokines IL-8, IL-17 and TGF beta and DC-SIGN and CTLA-4 receptors on susceptibility to dengue infection
Author: Carmo, Ana Paula Santos do
Advisor(s): Rabenhorst, Silvia Helena Barem
Keywords: Polimorfismo Genético
Dengue
Issue Date: 26-Feb-2016
Citation: CARMO, A. P. S. Estudo da influência dos polimorfismos genéticos das citocinas IL-8, IL-17 e TGF beta e dos receptores DC-SIGN e CTLA-4 na susceptibilidade à infecção por dengue. 2016. 116 f. Tese (Doutorado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, 2016.
Abstract in Portuguese: A dengue é a arbovirose mais comum que afeta o homem, representa um grave problema de saúde pública principalmente em regiões tropicais e subtropicais. A infecção conduz a uma variedade de sinais e sintomas da doença, e pode variar de uma infecção assintomática a formas graves, sendo a doença associada a uma exacerbação da resposta inflamatória, a qual parece ter relação com componente genético do hospedeiro. Assim, polimorfismos em genes da resposta inflamatória são interessantes alvos para estudo da susceptibilidade a infecção por DENV. O objetivo deste estudo foi avaliar a influência dos polimorfismos dos genes das citocinas IL8 (-251 A/T), IL17 (7488 A/G), TGFβ (-509 C/T) e receptores CTLA-4 (+49 A/G) e DC-SIGN (-336 A/G) na susceptibilidade à infecção por DENV em 196 pacientes com sinais e sintomas de dengue, atendidos em três hospitais de Fortaleza-Ceará. A confirmação de dengue foi realizada por sorologia para detecção de anticorpo IgM, pesquisa de antígeno NS1, isolamento viral e RT-PCR. A determinação genotípica dos SNPs estudados foi realizada por PCR-RFLP e PCR em tempo real. Os resultados das análises de risco considerando os genes IL8, IL17 e TGFβ mostraram que o alelo A de IL17 está associado ao risco para dengue enquanto que o homozigoto polimórfico IL17 (GG) foi associado com a proteção para desenvolvimento da doença. Quando os genes foram associados, observou-se proteção nas combinações de IL8 (AA) com (AG) e (GG) de IL17. Por outro lado nas análises de risco dos polimorfismos CTLA-4 e DC-SIGN, foi observado um risco para o desenvolvimento da dengue associado ao gene CTLA-4 com o modelo no overdominante. Por outro lado, a proteção para a dengue foi observada nas combinações DC-SIGN (AG) + CTLA-4 (AA) e DC-SIGN (AA) + IL17 (GG). Na análise haplotipica foi observada uma proteção para os haplotipos [AGCAA] e [AGTAG] na sequencia dos respectivos genes IL8, IL17, TGFβ, DC-SIGN e CTLA-4. A relação entre os polimorfismos e achados clínicos mostrou uma proteção para manifestações hemorrágicas com o alelo G de IL17 e na presença do heterozigoto (CT) de TGFβ no modelo overdominante. Observou-se uma associação do DC-SIGN (AA) com a ausência de manifestações hemorrágicas e do genótipo CTLA-4 (AG) associados à contagem de plaquetas normal. Esses dados revelam a importância de CTLA-4 (AG) associado ao risco de dengue, já que o polimorfismo alteraria sua função reguladora. Uma proteção para a dengue com alelo G de IL 17, que também foi observada na presença da IL8 (AA). Assim podendo sugerir a IL17F como potencial alvo para o desenvolvimento de terapêuticas para a dengue e outros Flavivirus.
Abstract: Dengue is the most common disease in humans caused by arboviruses and represents a serious public health problem in tropical and subtropical regions. The viral infection leads to a variety of symptoms that range from an asymptomatic infection to serious forms of the disease. It exacerbates the inflammatory response, which seems to be related to the genetic background of the host. Thus, polymorphisms in genes involved in the inflammatory response are potential targets in susceptibility studies to DENV infection. The aim of this study was to evaluate the influence of polymorphisms in genes of cytokines IL8 (-251 A/T), IL17 (7488 A/G) and TGFβ (-509 C/T) and receptors CTLA-4 (+49 A/G) and DC-SIGN (-336 A/G) in the susceptibility to the infection by DENV in 196 patients with dengue symptoms, received in hospitals in Fortaleza, Ceará. Confirmation of dengue was performed by IgM serology, NS1 antigen detection and viral isolation through RT-PCR. Genotypic determination of the studied SNPs was performed by PCR-RFLP and real time PCR. The results of the risk analyses, considering the genes IL8, IL17 and TGFβ, showed that the allele A from IL17 is associated with the risk of dengue (p=0.029), while the polymorphic homozygote IL17 (GG) is associated with the protection against the disease (p=0.0076). On the contrary, when the genes were associated a protection against dengue was observed in the combinations DC-SIGN (AG) + CTLA-4 (AA) and DC-SIGN (AA) + IL17 (GG). In the haplotype analysis, a protection by the haplotypes [AGCAA e AGTAG] in the sequence of the respective genes IL8, IL17, TGFβ, DC-SIGN e CTLA-4 was observed the relation between the polymorphisms and the clinical findings showed a protection against hemorrhagic manifestations by the with G allele from IL17 in the presence of the TGFβ heterozygote (CT) in the overdominant model. Additionally, we observed an association between DC-SIGN (AA) with absence of hemorrhagic manifestations and the CTLA-4 (AA) genotype associated with normal platelet count. These data reveal the relevance of CTLA-4 (AG) associated with the risk of dengue, since its polymorphism would change its regulatory function and a protective role for the G allele of IL17, which was also observed with IL8 (AA). These data suggest IL17F as a potential target for the development of therapies against dengue and other flavivirus.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/39503
metadata.dc.type: Tese
Appears in Collections:DPML - Teses defendidas na UFC

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
2016_tese_apscarmo.pdf3,1 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.