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Title in Portuguese: Análise de alterações comportamentais e neuroquímicas em ratas submetidas ao modelo experimental de endometriose induzida por transplante autólogo de tecido uterino
Title: Analysis of behavioral and neurochemical changes in rats submitted to the experimental model of endometriosis induced by autologous uterine tissue transplantation
Author: Lima Filho, Paulo Wagner Linhares
Advisor(s): Medeiros, Francisco das Chagas
Co-advisor(s): Macedo, Danielle Silveira
Keywords: Endometriose
Depressão
Ansiedade
Hipocampo
Issue Date: 28-Aug-2018
Citation: LIMA FILHO, P. W. L. L. Análise de alterações comportamentais e neuroquímicas em ratas submetidas ao modelo experimental de endometriose induzida por transplante autólogo de tecido uterino. 2018. 92 f. Dissertação (Ciências Médico-Cirúrgicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2018.
Abstract in Portuguese: A endometriose é uma doença ginecológica crônica e progressiva que afeta cerca de 10% das mulheres em idade reprodutiva. Altos índices de depressão, ansiedade e estresse emocional são frequentemente encontrados nessas pacientes. No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento e estabelecimento da endometriose e de suas comorbidades psiquiátricas. Os modelos animais fornecem uma ferramenta útil para estudar a sequência temporal e as vias biológicas envolvidas nesta doença, bem como nos estados comórbidos, como as alterações neuropsiquiátricas. No presente estudo, objetivou-se avaliar as principais alterações comportamentais e à sensibilização à dor no modelo animal de endometriose peritoneal. Também, foram avaliados os níveis de marcadores de dano oxidativo e neurotrofinas hipocampais. Para isso, ratas Wistar fêmeas adultas foram submetidas ao modelo de endometriose peritoneal induzido pelo transplante autólogo de tecido uterino. As ratas foram avaliadas semanalmente durante três semanas para o desenvolvimento de comportamentos tipo-ansiedade e tipo-depressivo, bem como alterações de sensibilização periférica e visceral à dor. Após os testes, os animais foram sacrificados e realizou-se a dissecação de hipocampo, córtex pré-frontal e corpo estriado. Os resultados demonstraram que a administração de reserpina induziu um quadro comportamental de depressão-like, pelo aumento do tempo de imobilidade dos animais tanto no teste de suspensão de cauda quanto no nado forçado, sem alterar a atividade locomotora dos animais, essa ação foi revertida pela associação com sitagliptina, principalmente na maior dose (6 mg/kg). Reserpina apresentou efeitos oxidantes demonstrados pelo aumento de malondialdeído, SOD e MPO e redução de GSH nas áreas cerebrais estudadas. Foram mensurados os níveis séricos de corticosterona, e, no hipocampo, os marcadores de estresse oxidativo - concentração de glutationa (GSH) reduzida, níveis de peroxidação lipídica e atividade da enzima mieloperoxidase (MPO) - bem como a expressão da neurotrofina fator cerebral derivado do cérebro (BDNF). De acordo com nossos resultados, as principais alterações comportamentais iniciaram-se 2 semanas após a indução do modelo. De fato, as ratas com endometriose no 14º dia de avaliação apresentaram alterações tipo-ansiedade no teste do campo aberto e do labirinto em cruz elevado, bem como no 14º dia também houve alteração tipo-depressiva, foram identificadas alterações tipo-depressivas no teste do nado forçado. As ratas com endometriose apresentaram redução simultânea do limiar de sensibilidade periférica à dor a partir da segunda semana de indução, além de aumento dos níveis séricos de corticosterona em resposta a um evento estressor agudo. No hipocampo, dissecado nos dias 7, 14 e 21 do procedimento cirúrgico, o modelo de endometriose peritoneal causou um acentuado aumento do dano oxidativo, demonstrado pela diminuição das concentrações GSH, aumento da peroxidação lipídica e aumento da atividade da enzima MPO. Também foi induzida uma redução tempo-dependente dos níveis de BDNF no hipocampo das ratas submetidas ao modelo de endometriose. A maioria dessas alterações oxidativas e neuroquímicas ocorreu de acordo com o tempo, sendo mais evidentes na terceira semana de indução, quando também ocorreram as principais alterações comportamentais. Portanto, este estudo demonstra que o presente modelo de endometriose mimetiza vários sintomas neuropsiquiátricos evidenciados no âmbito clínico das pacientes com endometriose. Também, nossos achados advogam para a participação de um desequilíbrio do estado oxidativo e do suporte trófico hipocampal para o surgimento dessas alterações. Com isso, o presente modelo constitui uma ferramenta valiosa para investigar novas estratégias terapêuticas, tanto para os sintomas álgicos relacionados à endometriose como para suas comorbidades neuropsiquiátricas.
Abstract: Endometriosis is a chronic and progressive gynecological disease that affects about 10% of women of reproductive age. High rates of depression, anxiety and emotional stress are often found in these patients. However, little is known about the mechanisms underlying the development and establishment of endometriosis and its psychiatric comorbidities. Animal models provide a useful tool for studying the temporal sequence and biological pathways involved in this disease, as well as in comorbid states, such as neuropsychiatric disorders. Therefore, in the present study, we aimed to evaluate the main behavioral changes and pain sensitization in the animal model of peritoneal endometriosis. Also, levels of markers of oxidative damage and hippocampal neurotrophins were evaluated. For this, adult female Wistar rats were submitted to the model of peritoneal endometriosis induced by autologous uterine tissue transplantation. The rats were evaluated weekly for three weeks for the development of anxiety-type and depressive-type behaviors, as well as changes in peripheral and visceral sensitization to pain. The results demonstrated that the administration of reserpine induced a depression-like behavioral pattern, by increasing the immobility time of the animals in both the tail suspension test and forced swimming, without altering the locomotor activity of the animals. associated with sitagliptin, especially at the highest dose (6 mg / kg). Serum levels of corticosterone were measured and, in the hippocampus, the markers of oxidative stress - reduced glutathione concentration (GSH), levels of lipid peroxidation and myeloperoxidase activity (MPO) - as well as neurotrophin brain factor expression brain (BDNF). According to our results, the major behavioral changes started 2 weeks after the induction of the model. In fact, the rats with endometriosis on the 14th day of evaluation presented type-anxiety changes in the open field test and the high cross labyrinth, but only on the 21st day, type-depressive changes were identified in the forced swimming test. Rats with endometriosis presented a simultaneous reduction in the peripheral sensory pain threshold from the second week of induction, in addition to an increase in serum corticosterone levels in response to an acute stressor event. In the hippocampus, dissected on days 7, 14 and 21 of the surgical procedure, the peritoneal endometriosis model caused a marked increase in oxidative damage, demonstrated by the decrease in GSH concentrations, increase of lipid peroxidation and increase of MPO enzyme activity. A time-dependent reduction of BDNF levels in the hippocampus of rats submitted to the endometriosis model was also induced. Interestingly, most of these oxidative and neurochemical changes occurred in a time-related manner, being more evident in the third week of induction of the model, when also the main behavioral changes occurred. Therefore, this study demonstrates that the present model of endometriosis mimics several neuropsychiatric symptoms evidenced in the clinical setting of patients with endometriosis. Also, our findings advocate for the participation of an imbalance of the oxidative state and hippocampal trophic support for the appearance of these alterations. Thus, the present model constitutes a valuable tool to investigate new therapeutic strategies for both the endometriosis-related pain symptoms and its neuropsychiatric comorbidities. Keywords: Endometriosis. Depression. Anxiety. Hippocampus
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/39846
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