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Title in Portuguese: Abrasamento induzido por nicotina: estudo da progressão temporal e influência do sexo nas alterações neuroquímicas em ratos periadolescentes
Title: Nicotine-induced kindling: study of temporal progression and sex influence in neurochemical changes in periodolescent rats
Author: Gomes, Patrícia Xavier Lima
Advisor(s): Gaspar, Danielle Macêdo
Keywords: Transtornos do Neurodesenvolvimento
Nicotina
Caracteres Sexuais
Issue Date: 28-Nov-2016
Citation: GOMES, P. X. L. Abrasamento induzido por nicotina: estudo da progressão temporal e influência do sexo nas alterações neuroquímicas em ratos periadolescentes. 2016. 109 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016.
Abstract in Portuguese: O abrasamento tem sido usado classicamente como um modelo experimental para a epilepsia do lobo temporal. Nas últimas décadas, tem sido também usado para conceituar os mecanismos gerais envolvidos na progressão de uma vasta gama de desordens neuropsiquiátricas. O modelo de abrasamento pode ser induzido por estimulação sublimiar elétrica ou química. Recentemente, o abrasamento induzido por nicotina (NIC) foi caracterizado farmacologicamente e histologicamente, abrindo perspectivas para melhor compreender os efeitos comportamentais e neuroquímicos da NIC na neuroprogressão envolvida no fenômeno do abrasamento. Neste contexto, foram atribuídos efeitos relevantes dependentes do sexo na neurobiologia do abrasamento induzido pó NIC, cujos mecanismos não foram totalmente elucidados. Baseado nisto, o presente estudo objetivou investigar a progressão temporal e influência do sexo nas alterações neuroquímicas do abrasamento induzido por NIC em ratos periadolescentes. Ratos Wistar machos e fêmeas periadolescentes (35-37dias) receberam administração repetida de NIC 2.0 mg/kg, intraperitonealmente, de segunda à sexta-feira. Animais controle receberam solução salina. As convulsões foram avaliadas de acordo com a escala de Racine nos dias 1, 10, 19, 22, 24 e 25 de administração de NIC. Trinta minutos após a administração de NIC nos dias 1, 10 e 19 para fêmeas e 1, 10 e 25 para os machos, os animais foram eutanasiados e as áreas cerebrais, corpo estriado (CE) e hipocampo (HC), dissecadas para determinações neuroquímicas e imunofluorescência. As fêmeas apresentaram maior susceptibilidade ao desenvolvimento do abrasamento quando comparado aos machos, apresentando estágio 5 de convulsões no 19° dia de administração de NIC, enquanto os machos apresentaram o mesmo estágio no 24º dia. Em relação a mortalidade dos animais, as fêmeas foram mais susceptíveis aos efeitos tóxicos da NIC com 75% de mortes neste grupo. Em relação aos níveis plasmáticos de 17β-estradiol não houve diferenças entre machos e fêmeas tratados com NIC e salina. O conteúdo de dopamina (DA) e de seus metabólitos, DOPAC e HVA, em CE de machos se apresentaram aumentados no 1° dia de administração de NIC, seguida por redução destes níveis na progressão do abrasamento. Nas fêmeas, os níveis de DOPAC reduziram quando comparado aos controles no 1° dia de tratamento com NIC, entretanto aumentando significativamente no abrasamento. Ao passo que, os níveis de HVA estavam reduzidos no abrasamento. No HC, os níveis de DA e metabólito nos machos estavam reduzidos em relação aos controles no 1° dia de indução do fenômeno e mantendo-se diminuídos no abrasamento. Quanto ao conteúdo de NE, mostrou-se elevado em HC de fêmeas ao comparar-se aos machos no abrasamento. De modo semelhante, a atividade da enzima acetilcolinesterase e a imunoexpressão de p-NR1 e p-CREB estavam elevados no CE em relação aos machos no abrasamento. Por fim, as fêmeas tratadas com NIC no abrasamento apresentaram concentrações elevadas de BDNF no CE em relação aos controles e ratos machos. Portanto, o presente estudo demonstrou que as fêmeas são mais susceptíveis ao fenômeno do abrasamento. Além disso, baseado em nossos resultados, sugerimos que esta vulnerabilidade diferencial é devido ao aumento da excitabilidade neuronal, e consequentemente, dano celular durante a progressão temporal do abrasamento.
Abstract: Kindling classically was used as an experimental model of temporal lobe epilepsy. In the last decades, it has also been used to conceptualize the general mechanisms involved in the progression of a wide range of neuropsychiatric disorders. Kindling model can be induced by subthreshold electrical and chemical stimulus. Recently, nicotine (NIC)-induced kindling was pharmacologically and histologically characterized, opening perspectives to better understand the neurochemical and behavioral effects of NIC in the neuroprogressive course involved in kindling phenomenon. In this context, relevant sex-dependent effects have been attributed in neurobiology of NIC-induced kindling, whose mechanisms has not been fully clarified. Therefore, the present study aimed to investigate the temporal progression and influence of sex of neurochemical alterations induced by NIC kindling model in periadolescent rats. Male and female Wistar rats (aging 35-37 days) received repeated intraperitoneal NIC 2.0 mg / kg administration, from Monday to Friday. Control animals received saline administration. The seizures were evaluated by Racine Scale on the days 1, 10, 19, 22, 24 and 25 NIC administrations. Thirty minutes after NIC administration on the days 1, 10 and 19 for females and 1, 10 and 25 for males, the animals were euthanized and their brain areas, striatum (ST) and hippocampus (HC) were dissected for neurochemical analysis and immunofluorescence. Female animals showed greater susceptibility to the development of kindling when compared to males, presenting stage 5 of seizures on 19th day of NIC administration, while males presented the same stage on 24th day. In relation to animal mortality, females were more vulnerable to the NIC toxic effects, presenting 75% of mortality. Regarding plasma levels of 17β-estradiol, there were no differences between males and females treated with NIC or saline. The content of dopamine (DA) and its metabolites, DOPAC and HVA, in ST of males were higher on the 1st day of NIC administration compared to controls, followed by reduction on the kindling progression course. In females, DOPAC levels was reduced on the 1st day of NIC treatment, compared to controls, however it increased in the kindling. Contrarily, HVA levels reduced in the kindling. In HC, DA levels and its metabolites were lower in male animals on the 1st day of NIC treatment compared to controls, and remaining reduced in the kindling. Regarding NE content, it was higher in female HC when compared to males in kindling model. Similarly, the activity of the acetylcholinesterase enzyme and the immunoexpression of p-NR1 and p-CREB were higher in female NIC-kindling in ST related to males. Finally, NIC-kindling females presented higher BDNF levels in ST compared to NIC-kindling males and control females. Therefore, the present study demonstrated that female animals are more vulnerable to kindling phenomenon. Further, based on our results, we suggested that this differential vulnerability was due to an increase in neuronal excitability and consequently cell damage during the kindling temporal progression.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/40383
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