Please use this identifier to cite or link to this item: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/40463
Title in Portuguese: Envolvimento de receptores tipo 1 da angiotensina II (AT1R) em modelo animal de esquizofrenia induzido por dois desafios: estudo da influência do sexo e efeito preventivo da candesartana
Title: Involvement of angiotensin II (AT1R) type 1 receptors in two hit animal model of schizophrenia: sex influence study and candesartan preventive effect
Author: Vasconcelos, Germana Silva
Advisor(s): Vasconcelos, Silvânia Maria Mendes
Keywords: Esquizofrenia
Farmacologia
Issue Date: 24-Jan-2019
Citation: VASCONCELOS, G. S. Envolvimento de receptores tipo 1 da angiotensina II (AT1R) em modelo animal de esquizofrenia induzido por dois desafios: estudo da influência do sexo e efeito preventivo da candesartana. 2019. 95 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: A esquizofrenia é um transtorno mental grave e crônico que acomete mais de 21 milhões de pessoas no mundo. Os principais sintomas são: positivos (alucinações, delírios e paranoia), negativos (isolamento social, anedonia e alogia) e cognitivos (déficits na memória de trabalho e na atenção). Há importante influência do sexo quanto ao início dos sintomas, à gravidade dos sintomas e à resposta aos antipsicóticos, com as mulheres tendo, em geral, um melhor curso da doença do que os homens, provavelmente pelo efeito protetor que o estrógeno exerce. A hipótese neurodesenvolvimental que dá suporte a fisiopatologia da esquizofrenia vem ganhando destaque. Baseado nela foi desenvolvido um modelo animal de esquizofrenia induzido por “dois desafios”, sendo o primeiro “desafio” uma ativação imune na fase neonatal e o segundo “desafio” composto por eventos estressores na peripuberdade. A Candesartana (CAND), um fármaco bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II (BRA) com diferentes propriedades neuroprotetoras, tornou-se nosso alvo na perspectiva da prevenção de alguns dos déficits neuropatológicos característicos da esquizofrenia. Dessa forma, nosso estudo avaliou se o tratamento preventivo com a CAND 0,3mg/kg v.o. na puberdade (dia pós-natal (DPN) 30 a 50) foi capaz de prevenir os sintomas comportamentais e neuroquímicos do tipo esquizofrenia em camundongos swiss machos e fêmeas que sofreram ativação imune neonatal (DPN5-7) induzida pela partícula viral poly(I:C) e passaram por eventos estressores durante a puberdade (DPN35-43), evidenciando as possíveis diferenças de sexo encontradas. Analisamos os sintomas tipo positivos (testes de Inibição pré-pulso e Atividade locomotora), negativos (teste da Interação social) e cognitivos (teste do Labirinto em Y). Além disso, analisamos a expressão protéica do receptor AT1 e fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB), o estresse oxidativo (peroxidação lipídica e nitrito) e citocinas inflamatórias (IL1-β, TNF-α e IL4). Os resultados mostraram que o modelo de dois desafios induziu comportamento tipo-esquizofrenia em ambos os sexos com déficits de IPP e hiperlocomoção (sintomas positivos), prejuízo social (sintomas negativos) e déficits na memória de trabalho (sintomas cognitivos). Sendo a CAND capaz de prevenir todas as alterações comportamentais. Além disso, foi revelado uma supra expressão dos receptores AT1 e do NF-κB nos animais machos submetidos aos dois desafios, sendo a CAND capaz de prevenir esse aumento neste sexo. Ademais, a CAND foi capaz de prevenir o aumento da peroxidação lipídica no hipocampo (nos machos) e no plasma (ambos os sexos); e o aumento nos níveis de nitrito no hipocampo (apenas nas fêmeas) e no plasma (ambos os sexos) nos animais submetidos ao modelo de dois desafios. Quanto aos níveis das citocinas IL1β, IL4 e TNFα no hipocampo, apenas os animais machos submetidos ao modelo apresentaram níveis elevados, sendo a CAND eficiente em prevenir essa elevação. Nossos resultados apontam para uma interação entre desafio imune neonatal e eventos estressores na adolescência contribuindo para o desenvolvimento de alterações comportamentais e neuroquímicas tipo esquizofrenia na idade adulta em animais machos e fêmeas, os quais podem ser prevenidos, em parte, pelo tratamento com a CAND. Desta forma, sugerimos que o uso de BRAs pode ser uma alternativa interessante para a condução de pesquisas com modelos animais com validade translacional em psiquiatria.
Abstract: Schizophrenia is a serious and chronic mental disorder that affects more than 21 million people in the world. The main symptoms are: positive (hallucinations, delusions and paranoia), negative (social isolation, anedonia and alogia) and cognitive (deficits in working memory and attention). There is a significant influence of sex on the prognosis of this disease, severity of symptoms and response to antipsychotics, with women generally having a better course of the disease than men, probably because of the protective effect of estrogen. The neurodevelopmental hypothesis that supports the pathophysiology of schizophrenia has been highlighted. Based on this, an animal model of schizophrenia induced by "two hits" was developed, the first "challenge" being an immune activation in the neonatal phase and the second "hit" composed of stress events in peripuberty. Candesartan (CAND), an angiotensin II receptor blocker (ARB) with different neuroprotective properties, has become our target in the perspective of preventing some of the neuropathological deficits characteristic of schizophrenia. Thus, our study evaluated whether preventive treatment with CAND 0.3mg / kg p.o. at puberty (postnatal day (PND) 30 to 50) was able to prevent behavioral and neurochemical symptoms of the schizophrenia type in male and female swiss mice who underwent neonatal immune activation (PND 5-7) induced by the poly (I: C) viral particle and underwent stressful events during puberty (PND35-43), evidencing the possible sex differences found. We analyzed positive type symptoms (pre-pulse Inhibition and Locomotor Activity tests), negative (Social Interaction test) and cognitive (Y-Maze test). In addition, we analyzed the AT1 receptor protein expression and nuclear transcription factor kappa B (NF-κB), oxidative stress (nitrite and lipid peroxidation), and inflammatory cytokines (IL1-β, TNF-α and IL4). The results showed that the two-hit model induced type-schizophrenia behavior in both sexes with deficits of IPP and hyperlocomotion (positive symptoms), social impairment (negative symptoms) and deficits in working memory (cognitive symptoms. In addition, a supra expression of AT1 and NF-κB receptors was shown in male animals submitted to both challenges, and CAND was able to prevent this increase in this sex. In addition, CAND was able to prevent the increase in lipid peroxidation in the hippocampus (males) and plasma (both sexes), and the increase in nitrite levels in the hippocampus (females only) and plasma (both sexes) in the animals submitted to the two challenges model As for cytokines IL1β, IL4 and TNFα in the hippocampus, only male animals submitted to the model presented high levels, and CAND was efficient in preventing this choice Our results point to an interaction between neonatal immune challenge and stressful events in adolescence, contributing to the development of behavioral and neurochemical changes such as schizophrenia in adulthood, which can be prevented in part by treatment with CAND. In this way, we suggest that the use of BRAs may be an interesting alternative for conducting research with animal models with translational validity in psychiatry.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/40463
Appears in Collections:DFIFA - Teses defendidas na UFC

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
2019_tese_gsvasconcelos.pdf1,84 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.