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Title in Portuguese: Avaliação da atividade antifúngica da hidralazina, seu efeito sinérgico com itraconazol e mecanismo de ação sobre cepas de Candida spp. resistentes ao fluconazol
Title: Evaluation of the antifungal activity of hydralazine, its synergistic effect with itraconazole and mechanism of action on strains of Candida spp. resistant to fluconazole
Author: Nascimento, Francisca Bruna Stefany Aires do
Advisor(s): Nobre Júnior, Hélio Vitoriano
Keywords: Candida
Itraconazol
Hidralazina
Fluconazol
Issue Date: 19-Dec-2018
Citation: NASCIMENTO, F. B. S. A. Avaliação da atividade antifúngica da hidralazina, seu efeito sinérgico com itraconazol e mecanismo de ação sobre cepas de Candida spp. resistentes ao fluconazol. 2018. 71 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, 2018.
Abstract in Portuguese: Atualmente as infecções fúngicas continuam sendo responsáveis por elevada morbidade e mortalidade. Candida spp. é o quarto patógeno mais isolado em infecções sanguíneas acometendo principalmente pacientes imunocomprometidos.O aumento no número de casos de resistência fúngica e a capacidade de Candida spp., em formar biofilmes complexos de difícil tratamento mostram que o atual arsenal farmacológico antifúngico é limitado. O redirecionamento de fármacos pode ser uma alternativa eficaz. Atualmente o anti-hipertensivo vasodilatador hidralazina tem sido estudado por sua atividade antitumoral, porém não existem estudos acerca de sua atividade antifúngica. O objetivo desse estudo foi avaliar a atividade antifúngica da hidralazina sozinha e em combinação com fluconazol ou itraconazol sobre isolados clínicos de Candida albicans, C. tropicalis e C. parapsilosis resistentes ao fluconazol. Pela técnica da microdiluição em caldo, a concentração inibitória mínina (CIM) foi determinada, segundo o protocolo do Clinical and Laboratory Standards Institute. A toxicidade da hidralazina foi avaliada sobre fibroblastos murinho L929. Foram utilizados ensaios de citometria de fluxo para investigado o mecanismo de morte celular e pelo ensaio colorimétrico do MTT avaliou-se a redução de viabilidade celular do biofilme de Candidaalbicans. A análise estatística foi realizada utilizando o software GraphPad 6.0 através da análise de variância (ANOVA)seguidos pelos testes de Tukey ou pelo Student Newman Keuls (p <0,05).O CIM da HID variou de 16 a 128 µg/mL e houve sinergismo com o itraconazol reduzindo as concentrações de HID e ITRA, mas não com o fluconazol. A HID não foi tóxica nas concentrações testadas. Observou-se redução de viabilidade celular, aumento na despolarização mitocondrial, produção de EROS, externalização da fosfatidilserina e danos ao DNA. A HID apresentou atividade antifúngica sobre biofilme formado de C. albicans em concentrações superiores ao CIM. Em conclusão, a HID mostrou potencial antifúngico frente as cepas de Candida spp. testadas.
Abstract: Currently, fungal infections are responsible for high morbidity and mortality. Candida spp. is the fourth most pathogen isolated in blood infections wich affecting immunocompromised patients. The increase in the number of cases of fungal resistance and the ability of Candida spp. To form complex biofilms of difficult treatment show that the current pharmacological antifungal arsenal is limited. The redirection of drugs may be an effective alternative. Currently, the hydralazine vasodilator antihypertensive has been studied for its antitumor activity, but there is not studies about its antifungal activity. This study’s aim was to evaluate the antifungal activity of hydralazine alone and in combination with fluconazole or itraconazole on the clinical isolates of fluconazole resistant Candida albicans, C. tropicalis and C. parapsilosis. By the broth microdilution technique, the minimum inhibitory concentration (MIC) was determined according to the protocol of the Clinical and Laboratory Standards Institute. Hydralazine toxicity was evaluated on L929 murine fibroblasts. Flow cytometry assays were used to investigate the cell death mechanism and by the MTT colorimetric assay evaluated the reduction of cell viability of the Candida albicans biofilm. The statistical analysis was performed using the GraphPad 6.0 software through analysis of variance (ANOVA) by Tukey tests or by Student Newman Keuls (p <0.05). The MIC of the HYD ranged from 16 to 128 μg /mL and there was synergized with itraconazole reducing the combinations of HYD and ITRA, but not with fluconazole. The HYD was not toxic at the concentrations tested. Cellular viability reduction, increased mitochondrial depolarization, EROS production, phosphatidylserine externalization, and DNA damage were observed. The HYD presented antifungal activity against the biofilm of C. albicans in superior concentrations than the MIC. In conclusion, the HYD showed antifungal potential against strains of Candida spp.tested.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/40822
metadata.dc.type: Dissertação
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