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Title in Portuguese: Drogas leishmanicidas: atividade antimicrobiana da pentamidina sobre o complexo Sporothrix schenckii e antagonismo do antimoniato de meglumina com antifúngicos clássicos
Title: Leishmanicidal drugs: antimicrobial activity of pentamidine on the Sporothrix schenckii complex and antagonism of meglumine antimoniate with classical antifungals
Author: Pereira, Vandbergue Santos
Advisor(s): Brilhante, Raimunda Sâmia Nogueira
Keywords: Preparações Farmacêuticas
Biofilmes
Sinergismo Farmacológico
Issue Date: 15-Dec-2017
Citation: PEREIRA, V. S. Drogas leishmanicidas: atividade antimicrobiana da pentamidina sobre o complexo Sporothrix schenckii e antagonismo do antimoniato de meglumina com antifúngicos clássicos. 2017. 96 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017.
Abstract in Portuguese: A esporotricose é uma doença subcutânea causada por fungos dimórficos pertencentes ao complexo Sporothrix schenckii. Essa doença pode mimetizar diversas outras enfermidades de acometimento dermatológico, dentre elas a leishmaniose. O diagnóstico diferencial entre essas doenças pode ser um desafio e diagnóstico errôneo pode levar pacientes com esporotricose a tratamentos equivocados com drogas leishmanicidas. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade antifúngica dos leishmanicidas antimoniato de meglumina (AMG) e pentamidina (PNT) e as interações entre essas drogas e os antifúngicos anfotericina B (AMB), itraconazol (ITC) e terbinafina (TRB) frente as células planctônicas e sésseis de espécies do complexo Sporothrix schenckii, bem como determinar o efeito da pré-exposição dessesfungos aos leishmanicidas diante da sensibilidade aos antifúngicos.Foram utilizadas 19 cepas de Sporothrix spp. (10 S. brasiliensis, 02 S. globosa, 04 S. mexicana e 03 S. schenckii sensu stricto) para todos os experimentos, exceto para os testes de interação farmacológica, onde utilizou-se 14 cepas (05 S. brasiliensis, 02 S. globosa, 04S. mexicana e 03 S. schenckii s. str.). As drogas foram avaliadas quanto a atividade antifúngica frente a células planctônicas e sésseis desses fungos, nas suas formas filamentosa e leveduriforme, pelo método de microdiluição em caldo. Ainda, foi avaliado o potencial sinérgico entre leishmanicidas e antifúngicos pelo método checkerboard. O efeito da pré-exposição de células de Sporothrix spp. aos leishmanicidasfoi avaliado por testes de microdiluição em caldo, após ciclos de exposição previa aos leishmanicidas. Dentre os leishmanicidas, apenas aPNT apresentou atividade antifúngica, com concentração inibitória mínima (CIM) variando de 0,13 a 2µg/mL e 0,06 a 0,25 µg/mL para as formas filamentosa e leveduriforme de Sporothrix spp., respectivamente. Aconcentração inibitória mínima da PNTcapaz de inibir 50% (CIMB50) e90% (CIMB90) do biofilme, variaram de 4 a 16µg/mL e de 16 a 32µg/mL para as formas filamentosa de Sporothrix spp. e de 1 a 4 µg/mL e de 4 a 32 µg/mL para a sua forma leveduriforme. Interações sinérgicas foram observadas apenas nas combinações entre PNT e os antifúngicos, em células planctônicas e sésseis, com reduções de até 64 vezes para a sensibilidade planctônica e 128 vezes para a sensibilidade de células sésseis. Apenas a pré-exposição ao AMG alterou o perfil de sensibilidade antifúngica, tanto para células planctônicas como sésseis das espéciesS. brasiliensis e S. schenckii s.str., aumentando a tolerância das células à AMB e ITC (p<0,001). Conclui-se queo AMG, apesar de não apresentar atividade antifúngica frente espécies do complexo S. schenckii, é capaz de diminuir a sensibilidade de Sporothrix spp. aos antifúngicos quando pré-expostos ao leishmanicida, enquanto a PNT apresentou considerável atividade antifúngica frente células planctônicas e sésseis de Sporothrix spp., além de apresentar sinergismo com os antifúngicos. Dessa forma, novos estudos fazem-se necessários para avaliar o potencial terapêutico dessa droga no tratamento da esporotricose.
Abstract: Sporotrichosis is a subcutaneous disease caused by dimorphic fungi belonging to the Sporothrixschenckii complex. This disease can mimic several other diseases of dermatological involvement, among them leishmaniasis. Differential diagnosis between these diseases may be a challenge and misdiagnosis can lead patients with sporotrichosis treated with leishmanicidal drugs. The aim of this study was to evaluate the antifungal activity of the leishmanicides antiglucamycin (AMG) and pentamidine (PNT) and the interactions between these drugs and the antifungals amphotericin B (AMB), itraconazole (ITC) and terbinafine (TRB) against planktonic and sessile cells of Sporothrix schenckii complex species, as well as to determine the effect of the pre-exposure of these fungi to the leishmanicides on antifungal susceptibility. Nineteen Sporothrix spp. strains (10 S. brasiliensis, 02 S. globosa, 04 S. mexicana, and 03 S. schenckii sensu stricto) were used in all experiments, except for the pharmacological interaction tests, when 14 strains were used (05 S. brasiliensis, 02 S. mexicana, and 03 S. schenckii s. str.). Drugs were evaluated for antifungal activity against planktonic and sessile cells of Sporothrix spp., using filamentous and yeast forms of the fungi, by broth microdilution method. Furthermore, synergistic potential between leishmanicides and antifungals was evaluated by the checkerboard assay. Effects of pre-exposure of Sporothrix spp. to leishmanicides were evaluated by broth microdilution tests after four cycles of pre-exposure to leishmanicides. Only PNT showed antifungal activity, with minimal inhibitory concentration (MIC) ranging from 0.13 to 2 μg/mL and 0.06 to 0.25 μg/mL for the filamentous and yeast forms of Sporothrix spp. respectively. Minimum inhibitory concentration of PNT capable of inhibiting 50% (BMIC50) and 90% (BMIC90) of the biofilm ranged from 4 to 16 μg/mL and from 16 to 32 μg/mL for the filamentous forms of Sporothrix spp., and from 1 to 4 μg/mL and from 4 to 32 μg/mL for the yeast form. Synergistic interactions were observed only in combinations of PNT and antifungals against planktonic and sessile cells, with reductions up to 64-fold for planktonic cells susceptibility and 128-fold for the sessile cells susceptibility. As for the pre-exposure of Sporothrix spp. cells to leishmanicides, only pre-exposure to AMG altered the antifungal susceptibility profile for both planktonic and sessile cells of S. brasiliensis and S. schenckii s. str., increasing cell tolerance to AMB and ITC (p <0.001). It was concluded that AMG, although not having antifungal activity, was able to decrease the susceptibility of Sporothrix spp. to antifungals when pre-exposed to fungal cells, whereas PNT presented considerable antifungal activity against planktonic and sessile cells of Sporothrix spp. and presented synergisms with antifungal agents. Therefore, further studies are necessary to evaluate the therapeutic potential of PNT in the treatment of sporotrichosis.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/43385
metadata.dc.type: Dissertação
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