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Title in Portuguese: Envolvimento de vias oxidativas, inflamatórias e neurotróficas no efeito antidepressivo do carvedilol em modelo de depressão induzido por estresse crônico imprevisível
Title: Involvement of oxidative, inflammatory and neurotrophic pathway in the antidepressive effect of carvedilol in model of depression induced by chronic unpredictable stres
Author: Sousa, Caren Nádia Soares de
Advisor(s): Vasconcelos, Silvânia Maria Mendes
Keywords: Depressão
Lesão Encefálica Crônica
Carvedilol
Estresse Oxidativo
Inflamação Neurogênica
Issue Date: 26-Jul-2019
Citation: SOUSA, C. N. S. Envolvimento de vias oxidativas, inflamatórias e neurotróficas no efeito antidepressivo do carvedilol em modelo de depressão induzido por estresse crônico imprevisível. 2019. 153 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: A depressão é um transtorno psiquiátrico grave e incapacitante que atinge pessoas de todas as classes socioeconômicas, etnias e idades. O estresse oxidativo, a neuroinflamação e o déficit de fatores neurotróficos tem se destacado como justificativa para os sintomas e falha terapêutica na depressão. Baseado no pressuposto de que o carvedilol (CVD) apresenta propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, objetivou-se avaliar os efeitos comportamentais e neuroquímicos da administração repetida de CVD, no modelo de depressão, induzido por estresse crônico imprevisível (ECI). Para a indução de depressão camundongos Swiss fêmeas (30-32g) foram submetidos, durante 21 dias, a diferentes estressores. Entre os dias 15 e 21 os animais receberam CVD (5 ou 10 mg/Kg) ou desvenlafaxina (DVS 10 mg/Kg) por via oral. No 22º dia os animais foram submetidos aos seguintes testes comportamentais: campo aberto, labirinto em cruz elevada, placa perfurada, suspensão de cauda, borrifagem de sacarose, interação social e labirinto em Y. Logo após os testes comportamentais os animais foram eutanasiados e as áreas cerebrais córtex pré-frontal (CPF) e hipocampo (HC) foram dissecadas para a avaliação do estresse oxidativo [mensuração de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (malondialdeído – MDA), dosagem de glutationa reduzida (GSH) e de nitrito], da atividade de mieloperoxidase (MPO), das concentrações de citocinas (IL-4, IL-6 e IFN-γ) e do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF). No teste de campo aberto o ECI causou redução do número de travessias e aumento de rearing e grooming, enquanto todos os tratamentos reverteram esse efeito. No teste labirinto em cruz elevada o ECI causou diminuição no número de entradas e tempo de permanência nos braços abertos e todos os tratamentos também reverteram esse efeito. Além disso, o ECI provocou diminuição no número de mergulhos no teste de placa perfurada, efeito que foi revertido por CVD5 e CVD10. O ECI provocou aumento no tempo de imobilidade no teste de suspensão da cauda, enquanto todos os tratamentos reverteram esse efeito. No teste de borrifagem de sacarose ECI provocou aumento da latência para grooming e diminuição do número grooming, enquanto CVD10 e DVS reverteram o efeito observado na latência e CVD5 e CVD10 reverteram o efeito sobre o número de grooming. Além disso, o ECI provocou redução da interação social enquanto CVD5 e DVS conseguiram reverter esse efeito. O ECI provocou ainda déficit cognitivo no teste de labirinto em Y que foi revertido por DVS ou CVD10. Na avaliação do estresse oxidativo o ECI provocou redução de GSH apenas no hipocampo, enquanto DVS e CVD5 aumentaram esse marcador em CPF e HC e CVD10 exibiu esse efeito apenas no hipocampo. O ECI causou também um aumento nas concentrações de nitrito no CPF e HC e todos os tratamentos foram capazes de reverter esse efeito em ambas as áreas. Além disso, o ECI causou aumento nas concentrações de MDA em CPF e HC, enquanto apenas CVD10 reverteu esse efeito no CPF e CVD5 e CVD10 reverteram esse efeito no HC. No que diz respeito a atividade enzimática de MPO, o ECI aumentou o parâmetro avaliado em CPF e HC, enquanto CVD5 e CVD10 reverteram esse efeito em CPF e HC e DVS apenas no HC. Na avaliação de citocinas o ECI foi capaz de provocar redução de IL-4 no CPF e nenhum tratamento foi capaz de reverter esse efeito. Com relação a IL-6, DVS e CVD causaram aumento das concentrações de IL-6 em CPF e HC. O ECI causou aumento nas concentrações de IFN-γ no CPF e apenas CVD10 foi capaz de reverter esse efeito. No HC o tratamento com DVS causou aumento nas concentrações de IFN-γ. Além disso, observou-se redução nas concentrações de BDNF no CPF e HC de animais submetidos ao ECI. No CPF apenas CVD10 foi capaz de reverter o efeito de ECI sobre BDNF enquanto CVD5 e CVD10 reverteram esse efeito no HC. Em conjunto esses dados evidenciam que CVD apresenta efeito antidepressivo provavelmente associado a ação antioxidante, anti-inflmatória e neurotrófica.
Abstract: Depression is a severe and disabling psychiatric disorder that affects people of all socioeconomic classes, ethnicities and ages. Oxidative stress, neuroinflammation and the deficit of neurotrophic factors have been highlighted as justification for the symptoms and therapeutic failure in depression. Based on assumption that carvedilol (CVD) present antioxidant and anti-inflammatory properties, was proposed to evaluate the behavioral and neurochemical effects of repeated CVD administration in the model of depression induced by chronic unpredictable stress (CUS). For the induction of depression female Swiss mice (30-32g) were submitted, during 21 days, to different stressors. Between days 15 and 21 the animals received either CVD (5 or 10mg/kg) or desvenlafaxine (DVS 10mg/kg) orally. On the 22nd day, the animals were submitted to the following behavioral tests: open field, elevated plus maze, hole board, tail suspension, splash, social interaction and Y-maze. Shortly after the behavioral tests, the animals were euthanized and the cerebral areas of the prefrontal cortex (CPF) and hippocampus (HC) were dissected for the evaluation of oxidative stress [measurement of thiobarbituric acid reactive species (malondialdehyde - MDA), reduced glutathione (GSH) and nitrite], myeloperoxidase activity (MPO), cytokine concentrations (IL-4, IL-6 and IFN-γ) and Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). In the open field test, ECI caused a reduction in the number of crossings and an increase in the number of rearing and grooming, while all treatments were able to reverse this effect. In elevated plus maze, CUS caused a decrease in the number of entries and length of stay in the open arms and all treatments also reversed this effect. In addition, the CUS caused a decrease in the number of dips in the hole board, an effect that was reversed by CVD5 and CVD10. The CUS caused an increase in the immobility time in the tail suspension test, while all treatments reversed this effect. In the splash test, CUS increased latency for grooming and decreased the number of grooming, while CVD10 and DVS treatments reversed the observed effect on latency and CVD5 and CVD10 reversed the observed effect on the number of grooming. In addition, CUS caused a reduction in social interaction, while CVD5 and DVS treatments were able to reverse this effect. CUS also caused a cognitive deficit in the Y-maze test that was reversed by DVS or CVD10. In the evaluation of the oxidative stress parameters, the CUS caused reduction of GSH levels only in the hippocampus, while the treatment with DVS and CVD5 increased this marker in PFC and HC and CVD10 exhibited this effect only in the HC. CUS also caused an increase in nitrite concentrations in CPF and HC and all treatments were able to reverse this effect in PFC and HC. In addition, CUS caused an increase in MDA concentrations in PFC and HC, whereas only CVD10 reversed this effect in CPF and DVS, CVD5 and CVD10 reversed this effect in HC. Regarding the MPO enzymatic activity, the CUS increased this parameter in both studied areas, while CVD5 and CVD10 reversed this effect in both areas and DVS only in HC. In the evaluation of cytokines, ECI was able to cause IL-4 reduction in CPF and no treatment studied was able to reverse this effect. About IL-6 levels, treatment with DVS or CVD increased concentrations of this cytokine in both brain areas. CUS caused an increase in IFN-γ concentrations in CPF and only CVD10 was able to reverse this effect. In HC, treatment with DVS caused an increase in IFN-γ concentrations. Furthermore, it was observed a reduction of BDNF concentration in CPF and HC of animals submitted to CUS. At CPF, only CVD10 was able to reverse the effect of CUS on BDNF while CVD at both doses reversed this effect at HC. Together these data show that CVD has an antidepressant effect probably associated with antioxidant, anti-inflammatory and neurotrophic action.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/45320
metadata.dc.type: Tese
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