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Title in Portuguese: Estudo do efeito imunomodulador de antidepressivos de diferentes classes e de inibidores das isoformas de óxido nítrico sintase no modelo de depressão induzido por lipopolissacarídeo
Title: Study of the immunomodulatory effect of different class antidepressants and nitric oxide synthase isoform inhibitors in the lipopolysaccharide-induced depression model
Author: Tomaz, Viviane de Sousa
Advisor(s): Gaspar, Danielle Macedo
Keywords: Depressão
Óxido Nítrico Sintase
Citocinas
Inflamação
Issue Date: 29-Jul-2019
Citation: TOMAZ, V. S. Estudo do efeito imunomodulador de antidepressivos de diferentes classes e de inibidores das isoformas de óxido nítrico sintase no modelo de depressão induzido por lipopolissacarídeo. 2019. 121 f. Tese (Doutorado em Microbiologia Médica) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2019.
Abstract in Portuguese: O Transtorno Depressivo Maior (TDM) está entre as principais causas de incapacidade no mundo. Pesquisas a respeito da fisiopatologia deste transtorno mental que possibilitem a descoberta de novos alvos para seu tratamento têm sido amplamente realizadas. A hipótese das citocinas pró-inflamatórias, na depressão, resultantes, por exemplo, da resposta a estressores psicossociais, são fundamentais na mediação das características fisiopatológicas do TDM. Ademais, pacientes deprimidos apresentam aumento de LPS sanguíneo, como consequência de uma disbiose intestinal. Neste contexto, a administração da endotoxina bacteriana lipopolissacarídeo (LPS) ou de citocinas pró-inflamatórias podem causar sintomas depressivos em roedores e humanos. Neste contexto, buscou- se determinar no presente trabalho o efeito de antidepressivos nas alterações neuroimunes induzidas por LPS (protocolo 1), bem como o papel das isoformas da Óxido Nítrico Sintase (NOS) no modelo inflamatório de depressão induzido pela administração sistêmica de LPS (protocolo 2). Para tanto foram avaliados comportamentos relacionados ao TDM, como desespero comportamental, anedonia e motivação, 24 h após a administração da endotoxina, para o desenvolvimento de comportamentos tipo depressivo, além da avaliação da atividade da MPO e níveis das citocinasTNF-α, IFN-γ e IL-1β, IL-4 e IL-6 nas áreas cerebrais, córtex pré-frontal (CPF), hipocampo (HC), corpo estriado (CE) e Hipotalamo (HT). Os resultados do protocolo 1 mostraram que a exposição ao LPS causou aumento de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1βe IL-6, além de aumentar as citocinas da resposta Th1, TNF-α e IFN-γ. Estas alterações foram prevenidas pela administração dos antidepressivos tranilcipromina (TCP), amitriptilina (AMI), escitalopram (ESC), e vortioxetina (VORT), com especial atenção para a VORT que apresentou os melhores resultados nos testes comportamentais e avaliações neuroimunes. No protocolo 2, observamos que os bloqueadores da NOS, L-NAME, 7-NI e 1400 W, respectivamente bloqueadores da NOS total, NOS neuronal (nNOS) eNOS induzível (iNOS), foram capazes de prevenir as alterações no teste de desespero comportamental, mas apenas o 7-NI foi eficaz na prevenção dos sintomas de anedonia, através do teste de preferência por Sacarose, bem como apresentar efeito ansiolítico através da exploração do centro do campo aberto. Os bloqueadores apresentaram efeitos distintos com relação às alterações neuroimunes cerebrais com destaque para o 7-NI e 1400 W. De forma geral este trabalho aponta para umefeitoimunomodulador distinto entre antidepressivos de diferentes classes, com destaque para a vortioxetina, a qual apresentou melhores resultados juntamente com a tranilcipromina, bem como para um papel central da nNOS namediação de comportamentos depressivos e alterações neuroinflamatórias induzidas pelo LPS.
Abstract: Major Depressive Disorder (MDD) is among the leading causes of disability in the world. Research on the pathophysiology of this mental disorder that enables the discovery of new targets for its treatment has been widely conducted. The hypothesis of proinflammatory cytokines in depression, resulting, for example, from the response to psychosocial stressors, is fundamental in mediating the pathophysiological characteristics of MDD. In addition, depressed patients have increased blood LPS as a consequence of intestinal dysbiosis. In this context, administration of bacterial lipopolysaccharide endotoxin (LPS) or proinflammatory cytokines may cause depressive symptoms in rodents and humans. In this context, the aim of this study was to determine the effect of antidepressants on LPS-induced neuroimmune changes (protocol 1), as well as the role of nitric oxide synthase (NOS) isoforms in the inflammatory model of depression induced by systemic administration of LPS (protocol 2). For this purpose, behaviors related to MDD, such as behavioral despair, anhedonia and motivation, 24 hours after endotoxin administration were evaluated for the development of depressive behaviors, besides the evaluation of MPO activity and levels of TNF-α, IFN- γ and IL-1β, IL-4 and IL-6 in the brain, prefrontal cortex (CPF), hippocampus (HC), striatum (CE) and hypothalamus (HT) areas. The results from protocol 1 showed that exposure to LPS caused an increase in proinflammatory cytokines such as IL-1β and IL-6, as well as increasing Th1, TNF-α and IFN-γ response cytokines. These changes were prevented by the administration of tranilcipromin (TCP), amitriptyline (AMI), escitalopram (ESC), and vortioxetine (VORT) antidepressants, with particular attention to VORT which showed the best results in behavioral testing and neuroimmune assessments. In protocol 2, we observed that the NOS blockers, L-NAME, 7-NI and 1400 W, respectively total NOS blockers, neuronal NOS (nNOS) and inducible NOS (iNOS), were able to prevent changes in the despair test. behavioral, but only 7-NI was effective in preventing anhedonia symptoms through the sucrose preference test, as well as showing anxiolytic effect by exploring the open field center. Blockers showed distinct effects in relation to brain neuroimmune alterations, especially 7-NI and 1400 W. In general, this work points to a distinct immunomodulatory effect between antidepressants of different classes, especially vortioxetine, which showed better results. together with tranylcypromin as well as for a central role of nNOS in mediating depressive behaviors and LPS-induced neuroinflammatory changes.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/46316
metadata.dc.type: Tese
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