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Title in Portuguese: Síntese quimioenzimática do apremilast usando lipases e cetorredutases
Title: Chemoenzymatic synthesis of apremilast using lipases and ketoreductases
Author: Vega, Kimberly Benedetti
Advisor(s): Mattos, Marcos Carlos de
Co-advisor(s): Silva, Marcos Reinaldo da
Keywords: Apremilast
Biocatálise
Cetorredutases
Lipases
Resolução cinética enzimática
Issue Date: 2020
Citation: VEGA, Kimberly Benedetti. Síntese quimioenzimática do apremilast usando lipases e cetorredutases. 2020. 92 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2020.
Abstract in Portuguese: O apremilast (S)-1 é um fármaco conhecido, comercialmente, pela marca Otezla® e é utilizado para o tratamento de pacientes com psoríase moderada a grave ou com artrite psoriática ativa. Este fármaco é relativamente recente, sendo aprovado pelo FDA somente em 2014. Neste projeto, descrevemos o desenvolvimento de uma abordagem biocatalítica para a síntese do apremilast, através uma rota sintética com 5 etapas e rendimento global de 20%. A etapa chave do processo, foi a obtenção de um intermediário quiral, o álcool (R)-1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanol ((R)-14). O álcool (R)-14 foi obtido via duas abordagens enzimáticas, uma utilizando cetorredutases e outra utilizando lipases. A biorredução da cetona 1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etanona (12), na presença da enzima KRED-P2-D12, levou ao álcool (R)-14 com conversão de 48% e excesso enantiomérico de 93%. A resolução cinética do éster racêmico acetato de 1-(3-etóxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etila (rac-15), por processo hidrolítico, catalisada pela lipase de Aspergillus niger levou ao álcool (R)-14 com excesso enantiomérico > 99%, conversão de 50% e enantiosseletividade (E) > 200. A resolução cinética de rac-15 somente foi eficiente na presença de 20% de n-butanol em relação ao meio de tampão fosfato (pH 7) 0,1 M. A lipase de Aspergillus niger provou ser um biocatalisador robusto na obtenção do intermediário álcool (R)-14 na forma enantiomericamente pura e com a máxima conversão de 50%. A melhor condição para a resolução de rac-15 foi lipase/substrato 3:1 (massa/massa), em tampão PO43- (pH 7) 0,1 M com 20% de n-butanol, 6 h de reação a 45 ºC. Subsequentemente, o álcool (R)-14, enantiomericamente puro, reagiu com 4-acetilamino-isoindol-1,3-diona (19), via reação de Mitsunobu, produzindo o apremilast com 65% de rendimento e 51% de excesso enantiomérico.
Abstract: Apremilast (S)-1 is a commercially known drug under the brand name Otezla® and is used to treat patients with moderate to severe psoriasis or active psoriatic arthritis. This drug is relatively recent and was approved by the FDA only in 2014. In this project, we describe the development of a biocatalytic approach for the synthesis of apremilast and the key step was to obtain a chiral intermediate, the alcohol (R)-14, (R)-1-(3-ethoxy)4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethanol. The alcohol (R)-14 was obtained via two enzymatic approaches, one using ketoreductases and one using lipases. Bioreduction of ketone 12, 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethanone, in the presence of KRED-P2-D12, led to alcohol (R)-14 with 48% conversion and enantiomeric excess 93%. Kinetic resolution of racemic ester rac-15, 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl acetate, by hydrolytic process catalyzed by lipase from Aspergillus niger led to alcohol (R)-14 with enantiomeric excess > 99%, 50% conversion and enantioselectivity (E) > 200. Kinetic resolution of rac-15 was only effective in the presence of 20% n-butanol relative to phosphate buffer medium (pH 7). Lipase from Aspergillus niger has proven to be a robust biocatalyst because it provides the intermediate alcohol (R)-14 in enantiomerically pure form and with a maximum conversion of 50%. The best condition for resolution of rac-15 was lipase/substrate 3:1, in PO43- (pH 7) buffer with 20% n-butanol, 6 h of reaction time at 45 ° C. Subsequently, enantiomerically pure alcohol (R)-14 reacted with phthalimide 19, 4-acetylamino-isoindol-1,3-dione, via Mitsunobu reaction, yielding apremilast in 65% yield and enantiomeric excess 51%.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/49814
metadata.dc.type: Dissertação
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