Please use this identifier to cite or link to this item: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/54116
Title in Portuguese: Desenvolvimento do modelo experimental de mielossupressão induzida pela carboplatina: papel do óxido nítrico e da interleucina-17
Author: Sousa, Daniel Willian Lustosa
Advisor(s): Brito, Gerly Anne de Castro
Keywords: Carboplatina
Óxido Nítrico
Interleucina-17
Issue Date: 11-Sep-2020
Citation: SOUSA, D. W. L. Desenvolvimento do modelo experimental de mielossupressão induzida pela carboplatina: papel do óxido nítrico e da interleucina-17. 2020. 120 f. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2020.
Abstract in Portuguese: A mielossupressão é um efeito colateral importante e dose-limitante na terapia do câncer, cuja fisiopatologia não está completamente esclarecida. A carboplatina (CB) é um derivado da platina que apresenta elevada mielotoxicidade. Esse estudo visa desenvolver um modelo experimental murino de mielossupressão induzido pela CB, de curta duração e avaliar as alterações no sangue periférico, medula óssea e baço. Objetiva ainda, validar o modelo experimental investigando o papel do óxido nítrico e da IL-17 na mielossupressão e na recuperação hematopoiética pós CB. Foram utilizados 126 camundongos Swiss (Mus musculus), machos, de 6 a 8 semanas de idade, pesando entre 22-26 g. Inicialmente, avaliouse a cinética e curva dose-efeito com diferentes doses de CB, 100, 120 e 150 mg/kg intraperitoneal (i.p.). Considerando a mielossupressão e a recuperação escolheu-se a dose de 120 mg/kg de CB. Os camundongos foram sacrificados no 1º, 2º, 3º, 4º ou 6º dia do início do experimento. Para avaliar os efeitos do óxido nítrico e da IL-17, os inibidores da NOS (LName, aminoguanidina ou 1400W) ou IL-17 foram administrados i.p. 60 minutos antes da CB e diariamente até o sacrifício do animal no terceiro dia do experimento. As alterações hematológicas foram avaliadas através do hemograma com reticulócitos, mielogramas, esplenogramas e estudo histológico da medula óssea. A mielossupressão induzida pela CB é tempo e dose-dependente, com nadir entre dois e três dias e recuperação da hematopoiese em torno de quatro a seis dias. Os inibidores da NOS utilizados estimularam a granulopoiese acarretando aumento de neutrófilos no sangue periférico. O L-Name, inibidor não seletivo da NOS, causou aumento da celularidade total com hiperplasia granulocítica medular e hiperplasia linfocítica esplênica demonstrando um efeito inibidor do óxido nítrico na mielopoiese. O L-Name apresentou efeito supressor na megacariopoiese. A IL-17 estimulou a granulopoiese com aumento da celularidade total com hiperplasia granulocítica medular e esplênica, com consequente aumento de neutrófilos no sangue periférico. Conclui-se que o modelo experimental de mielossupressão de curta duração induzido pela CB é reversível e reproduzível. Esse modelo exibe adequadamente o curso das alterações hematológicas da mielossupressão induzida pela CB. O óxido nítrico inibe a mielopoiese e estimula a megacariopoiese. A IL- 17 estimula a mielopoiese com elevação dos leucócitos e neutrófilos no sangue periférico e hiperplasia granulocítica medular e esplênica, assim como reduz o tempo de recuperação da mielossupressão induzida pela CB.
Abstract: Myelosuppression is an important and dose-limiting side effect in cancer therapy, whose pathophysiology is not completely understood. Carboplatin (CB) is a platinum derivative with high myelotoxicity. This study aims to develop a short-term experimental murine model of CB-induced myelosuppression and to evaluate changes in peripheral blood, bone marrow and spleen. It also aims to validate the experimental model by investigating the role of nitric oxide and IL-17 in myelosuppression and post-CB hematopoietic recovery. 126 male Swiss mice (Mus musculus), aged 6 to 8 weeks, weighing between 22-26 g were used. First, the kinetics and dose-response curve were evaluated with different doses of CB, 100, 120 and 150 mg/kg intraperitoneal (i.p.). Considering myelosuppression and recovery, a dose of 120 mg/kg of CB was chosen. The mice were sacrificed at 1 st , 2 nd, 3rd, 4th and 6th day of the beginning of the experiment. To assess the effects of nitric oxide and IL-17, NOS inhibitors (L-Name, aminoguanidine or 1400W) or IL-17 were administered i.p. 60 minutes before CB and daily until the animal was sacrificed on the third day of the experiment. Haematological changes were assessed by blood count with reticulocytes, myelograms, splenograms and histopathological study of the bone marrow. CB-induced myelosuppression is time and dosedependent, with nadir between two and three days and recovery from hematopoiesis in about four to six days. The NOS inhibitors used stimulated granulopoiesis causing an increase in neutrophils in peripheral blood. L-Name, a non-selective NOS inhibitor, caused an increase in total cellularity with granulocytic medullary hyperplasia and splenic lymphocytic hyperplasia, demonstrating an inhibitory effect of nitric oxide on myelopoiesis. The L-Name had a suppressive effect on megakaryopoiesis. IL-17 stimulated granulopoiesis with increased total cellularity with medullary and splenic granulocytic hyperplasia, with a consequent increase in neutrophils in peripheral blood. It is concluded that the experimental model of short-term myelosuppression induced by CB is reversible and reproducible. This model adequately displays the course of hematological changes in CB-induced myelosuppression. Nitric oxide inhibits myelopoiesis and stimulates megakarypoiesis. IL-17 stimulates myelopoiesis with elevation of leukocytes and neutrophils in peripheral blood and medullary and splenic granulocytic hyperplasia, as well as reducing the recovery time from CB-induced myelosuppression.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/54116
metadata.dc.type: Tese
Appears in Collections:DMC - Teses defendidas na UFC

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
2020_tese_dwlsousa.pdf2,89 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.