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Título: Vasodilatação causada pelo 1-nitro-2-feniletano em aorta de rato : provável estimulação da guanilato ciclase
Título em inglês: Vasodilation caused by the 1-nitro-2-phenylethane in rat aorta : probable stimulation of guanylate cyclase
Autor(es): Brito, Teresinha Silva de
Orientador(es): Magalhães, Pedro Jorge Caldas
Palavras-chave: Guanilato Ciclase
Vasodilatação
Lauraceae
Data do documento: 2012
Citação: BRITO, T. S. (2012)
Resumo: Previamente, foi demonstrado que o tratamento via intravenosa com 1-nitro-2-feniletano (NFE) induziu hipotensão que resulta principalmente de sua ação vasodilatadora diretamente sobre o músculo liso. Nesse estudo, estudamos o mecanismo subjacente ao efeito miorrelaxante do NFE em tecidos vasculares isolados de ratos. Registros isométricos foram obtidos a partir de anéis isolados de artéria aorta e do segundo ramo da mesentérica de ratos através de sistema de aquisição de dados. Experimentos in silico (docking) de simulação da formação de complexos entre o NFE e a enzima guanilato ciclase foram realizados. Em preparações de aorta isolada com endotélio intacto, NFE (1-300 g/mL) relaxou a contração induzida por fenilefrina ou K+, com valores de CI50 de 35,0 [23,3–52,6] e 73,2 [39,5–134,3] g/mL, respectivamente. Os efeitos vasorrelaxantes do NFE foram significativamente (P < 0,05, teste de Mann-Whitney) reduzidos pelo tratamento prévio com ODQ (10 µM), azul de metileno (10 µM), TEA (5 mM), glibenclamida (10 µM) ou 4-aminopiridina (1 mM), mas não pela remoção do endotélio vascular ou pelo pré-tratamento com L-NAME (100 μM), indometacina (10 μM), MDL-12.330A (3 μM), KT5823 (0.5 µM) ou KT5720 (1 μM). A potência do NFE para induzir efeito vasorrelaxante foi significantemente maior (p < 0,01, teste de Mann-Whitney) nas preparações de artéria mesentérica quando comparado à aorta, tanto nas contrações induzidas por K+ como por noradrenalina com valores de CI50 de 5,3 [2,6–10,5] e 6,5 [2,8–14,9] µg/mL, respectivamente. Em um meio sem cálcio, na presença de K+ 60 mM ou fenilefrina 1 µM, as contrações induzidas CaCl2 foram significativamente reduzidas e até mesmo abolidas pelo NFE na concentração de 100 µg/mL, respectivamente. Em meio sem cálcio, contendo EGTA, a resposta contrátil da fenilefrina foi significantemente reduzida pelo NFE (100 µg/mL ), efeito impedido pelo tratamento com ODQ (10 µM), enquanto não teve efeito significativo sobre as contrações induzidas por cafeína. Resultados semelhantes foram obtidos com nitroprussiato de sódio. NFE também foi capaz de inibir a contração induzida pela entrada capacitativa de cálcio e pelo éster de forbol. Além disso, os resultados de docking revelam que existem clusters de prováveis interações do NFE com a enzima guanilato ciclase. O presente estudo sugere que a atividade vasorrelaxante do NFE em aorta de rato é causada por provável estimulação da guanilato ciclase e consequente ativação da cascata enzimática guanilato ciclase/GMPc/canais de K+.
Abstract: It was early shown that intravenous treatment with 1-nitro-2-phenylethane (NPE) induced hypotension resulting mainly from its direct vasodilatory action on vascular smooth muscle. Here, it was sudied the underlying mechanism involved in the vasorelaxant effect of NPE in isolated rings of rat arteries. Isometric recordings were obtained from rings made from aorta or mesenteric artery using a digital acquisition system. Experiments in silico (docking) for simulation of molecular interactions between NPE and the enzyme guanylate cyclase were performed. In endothelium-intact aortic preparations, NPE (1-300 g/mL) relaxed the phenylephrine or K+-induced contractions with IC50 values of 35.0 [23.3- 52.6] and 73.2 [39.5-134.3] g/mL, respectively. Vasorelaxant effects of NPE were significantly (P <0.05, Mann-Whitney test) decreased by pretreatment with ODQ (10 µM), methylene blue (10 µM), TEA (5 mM), glibenclamide (10 µM) or 4-aminopyridine (1 mM) but not by vascular endothelium removal or by pretreatment with L-NAME (100 µM), indomethacin (10 µM), MDL-12.330A (3 µM), KT5823 (0.5 µM ) or KT5720 (1 µM). Pharmacological potency of NPE was significantly greater (p <0.01, Mann-Whitney test) in preparations of mesenteric artery compared to that of aorta, as in K+- and norepinephrine-induced contraction with IC50 values of 5.3 [2.6-10.5] and 6.5 [2.8-14.9] g/mL, respectively. In calcium-free medium, in presence of K+ 60 mM or phenylephrine 1 μM, the CaCl2-induced contractions were significantly reduced and almost abolished by NPE at 100 μg/mL, respectively. In calcium-free medium, containing EGTA, the contractile response of phenylephrine was significantly reduced by NPE (100 g/mL), an effect prevented by treatment with ODQ (10 µM), whereas NPE was deprived of any significant effect on caffeine-induced contractions. Similar results were obtained with sodium nitroprusside. NPE also inhibited the contractions induced by the capacitive calcium entry or by phorbol ester. In addition, docking results revealed clusters of interactions of NPE with the guanylate cyclase molecule. The present study suggests that vasorelaxant activity of NPE on rat aorta is due to its stimulatory properties on guanylate cyclase, which activates the guanylate cyclase/cGMP/K+ channels pathway.
Descrição: BRITO, Teresinha Silva de. Vasodilatação causada pelo 1-nitro-2-feniletano em aorta de rato : provável estimulação da guanilato ciclase. 2012. 105 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/5530
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