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Título: Associação entre Helicobacter pylori e polimorfismos em genes de interleucinas no câncer gástrico
Título em inglês: Association between Helicobacter pylori and polymorphisms in Interleukin genes in gastric cancer
Autor(es): Costa, Débora Menezes da
Orientador(es): Rabenhorst, Silvia Helena Barem
Palavras-chave: Neoplasias Gástricas
Helicobacter pylori
Interleucinas
Data do documento: 2012
Citação: COSTA, D. M. (2012)
Resumo: O papel carcinogênico de Helicobacter pylori está relacionado à sua capacidade de promover a inflamação e, como conseqüência, a metilação do DNA, característica epigenética frequentemente associada à carcinogênese gástrica. Por sua vez, o processo inflamatório pode ser modulado pela presença de alguns dos polimorfismos presentes em genes de interleucinas, bem como pelo genótipo bacteriano. Assim, os objetivos desse estudo foram: a) associar o perfil genotípico de virulência de H. pylori (quanto aos genes cagA, cagE, vacA e virB11) e o perfil genotípico dos polimorfismos de interleucinas pró-inflamatórias, IL1β -511 C/T, IL1RN, IL6 -174 G/C e TNF -308 G/A com a metilação de promotores gênicos de CDKN2A, MLH1 e COX-2; b) verificar a associação dos polimorfismos da IL6 -174 G/C e TNF -308 G/A com genótipo bacteriano no desenvolvimento do câncer gástrico, considerando os aspectos clinico-patológicos. Para isso, foi extraído DNA a partir de 125 amostras tumorais, coletadas de pacientes submetidos à gastrectomia em hospitais de Fortaleza – Ceará – Brasil. A genotipagem dos polimorfismos foi feita por PCR-RFLP e a análise de metilação, por MS-PCR. Os genes de virulência de H. pylori foram analisados por PCR. Em algumas análises, os genótipos bacterianos foram agrupados de acordo com os alelos de vacA e a integridade de cag-PAI. Neste estudo, foi verificado que nos tumores da cárdia a metilação na região promotora de COX-2 estava associada ao alelo IL1RN*2 (p= 0,015), e o genótipo IL-1B -511 T + IL1RN*2 se mostrou importante para a metilação desse gene (p=0,013), principalmente na presença de cepas de H. pylori cagA+ (p=0,026) e vacA s1 (p=0,025). A combinação genotípica IL6 CC+TNFGG parece estar envolvida na não-metilação dos promotores dos genes CDKN2A (p=0,046) e MLH1 (p=0,031), mesmo na presença da infecção por cepa H. pylori cagA+. Considerando os aspectos clinico-patólogicos, uma correlação positiva foi encontrada entre o gênero masculino e pacientes da faixa etária >65 anos (r=0,198; p=0,037), na qual esse gênero foi predominante (77,5%; p= 0.022). Além disso, também foi encontrada correlação positiva entre o gênero feminino e a faixa etária de 55-64 (r=+0,217; p=0,021). Quanto ao subtipo histológico, foi visto que tumores difusos estavam correlacionados a pacientes mais jovens (15-44 anos, r=+0,207; p=0,033), enquanto o subtipo intestinal, a pacientes de mais idade (> 65 anos, r=+0,296; p=0,017). Tumores do subtipo difuso foram correlacionados com o gênero feminino e aqueles do subtipo intestinal, com o gênero masculino (r=+0,226; p=0,019). Quanto aos polimorfismos de interleucinas, o alelo C do polimorfismo IL6 -174G/C foi correlacionado negativamente com pacientes de menor faixa etária (r=–0,193; p=0,041), sendo o que pacientes com genótipo CC de IL6 foi associado com a infecção por cepas virulentas (grupo 1c) (r=+0,225; p=0,017); enquanto que pacientes portadores do genótipo heterozigoto IL6 -174 GC, com cepas virulentas (grupo 1c) (r=–0,215; p=0,023) e de menor virulência (grupo 2c) (r=+0,204; p=0,031). Os achados desse estudo contribuem com o estabelecimento de um perfil genotípico envolvido na metilação de alguns genes, no qual pacientes com genótipo mais inflamatório e infectados por cepas de H. pylori mais virulentas estão associadas a uma maior taxa de metilação de alguns genes envolvidos na carcinogênese gástrica, podendo também variar de acordo com a localização e o subtipo do tumor. Esse estudo, portanto, oferece uma contribuição relevante no que diz respeito à associação da cepa de H. pylori com polimorfismos de interleucinas, no qual cepas de maior virulência parecem estar relacionadas com a infecção de pacientes com genótipos menos inflamatórios, sendo o contrário também verdadeiro.
Abstract: The carcinogenic role of Helicobacter pylori is related to its ability to promote inflammation and, consequently, DNA methylation, epigenetic trait often associated with gastric carcinogenesis. In turn, the inflammation can be modulated by the presence of polymorphisms in some interleukin genes, as well as the bacterial genotype. The objectives of this study were: a) link the genotypic profile of H. pylori virulence (cagA, cagE, vacA and virB11 genes) and genotypic profile of pro-inflammatory interleukins polymorphisms, IL1β -511 C/T, IL1RN, IL6 -174 G/C and TNF-308 G/A with gene promoter methylation of CDKN2A, MLH1, and COX-2 b) verify the association of polymorphisms of IL6 -174 G/C and TNF -308 G/A with bacterial genotype in the gastric cancer development, considering the clinical and pathological aspects. For this, DNA was extracted from 125 tumor samples, collected from patients who underwent gastrectomy at hospitals in Fortaleza – Ceará – Brazil. Polymorphisms genotyping were identified by PCR-RFLP and methylation analysis by MS-PCR. Virulence genes of H. pylori were analyzed by PCR. In some analyzes, the bacterial genotypes were grouped according to the alleles of vacA and integrity of cag-PAI. In this study, we observed that in cardia tumors the methylation of COX-2 promoter region was associated with IL1RN*2 allele (p=0.015), and genotype IL-1B -511T+IL1RN*2 was important to methylation of this gene (p=0.013), especially in the presence of H. pylori cagA+strains (p=0.020) and vacA s1 (p=0.032). The genotype combination IL6 CC+TNFGG seems to be involved in non-methylation of promoters of genes CDKN2A (p=0.046) and MLH1 (p=0.031), even in the presence of infection by strain H. pylori cagA+. Considering the clinical and pathological aspects, a positive correlation was found between males and patients aged >65 years (r=0.198, p=0.037), in which this gender was predominant (77.5%, p=0.022) . In addition, positive correlation was found between female and patients aged 55-64 years (r=+0.217, p=0.021). Regarding the histologic subtype, we found that diffuse tumors were correlated with younger patients (15-44 years, r=+0.207, p=0.033), while the intestinal subtype, with the older patients (>65 years, r=+ 0.296, p=0.017). Tumors of the diffuse subtype were correlated with female gender and those of the intestinal subtype, with males (r=+0.226, p=0.019). Regarding polymorphisms of interleukins, the C allele of IL6 polymorphism -174G/C was negatively correlated with the younger group (r=-0.193, p=0.041), and the patients with CC genotype of IL6 was associated with infection by virulent strains (group 1c) (r=+0.225, p=0.017), whereas patients with the genotype IL6 -174 GC, with virulent strains (group 1c) (r=-0.215, p=0.023) and less virulent (group 2c) (r=+0.204, p=0.031). Our findings contribute to the establishment of a genotypic profile involved in methylation of some genes in which patients with genotype more inflammatory and infected with strains of H. pylori more virulent are associated with a higher rate of methylation of some genes involved in gastric carcinogenesis and may also vary according to location and tumor subtype. This study thus provides an important contribution with regard to the association of the strain of H. pylori polymorphisms interleukins, in which most virulent strains appear to be related to infection of patients with inflammatory genotypes less, and the converse is also true.
Descrição: COSTA, Débora Menezes da. Associação entre Helicobacter pylori e polimorfismos em genes de interleucinas no câncer gástrico. 2012. 96 f. Dissertação (Mestrado em Microbiologia Médica) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/5541
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