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Title in Portuguese: Participação das vias atm/atr e c-myc/gsh nos efeitos antitumorais da cordiaquinona J induzidos pelo estresse oxidativo
Title: Participation of atm/atr and c-myc/gsh pathways in the antitumor effects of cordiaquinone J induced by oxidative stress
Author: Marinho Filho, José Delano Barreto
Advisor(s): Costa-Lotufo, Letícia Veras
Keywords: Estresse Oxidativo
Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais
Genes myc
Glutationa
Issue Date: 2012
Citation: MARINHO FILHO, J. D. B. Participação das vias ATM/ATR e C-MYC/GSH nos efeitos antitumorais da cordiaquinona J induzidos pelo estresse exidativo. 2012. 173 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012.
Abstract in Portuguese: As cordiaquinonas são naftoquinonas meroterpenóides isolados de plantas pertencentes ao gênero Cordia com várias atividades biológicas descritas, incluindo atividades antifúngica, larvicida e citotóxica. O objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial anticâncer de uma cordiaquinona isolada das raízes da planta Cordia leucocephala. O presente estudo avaliou o potencial citotóxico da cordiaquinona J em várias linhagens de células tumorais e normais pelo teste do MTT e seu possível mecanismo de ação. A cordiaquinona J mostrou valores de CI50 variando de 4,6 a 6,8 μM em células leucêmicas e 33,6 a 37 μM em células normais, após 24 horas de incubação. Nas células HL-60 foi observado indução de apoptose preferencialmente pela via extrínseca. A indução do dano ao DNA observado pelo tratamento com a cordiaquinona J através do ensaio do cometa foi associado com a ativação de proteínas quinases da via ATM/ATR. O dano ao DNA, assim como a ativação das proteínas quinases da via ATM/ATR foi visualizado em células HL-60, mas não em células normais. Estes efeitos em HL-60 podem estar relacionados com a depleção da expressão proteica de glutationa e de c-myc observados. O potencial anticâncer foi confirmado in vivo através da inibição do tumor sarcoma-180 em 72,5% após o tratamento com 50 mg/kg de cordiaquinona J. O pré-tratamento tanto das células quanto dos animais com N-acetil-L-cisteina inibiu todos os efeitos observados in vitro e in vivo reforçando o papel da geração das espécies reativas de oxigênio na atividade antitumoral da cordiaquinona J.
Abstract: Cordiaquinones are meroterpenoid naphtoquinones from plants belonging to the genus Cordia with several described biological activities, including antifungal, larvicidal and cytotoxic effects. The aim of this study was to evaluate the anticancer potential of a cordiaquinone isolated from the roots of Cordia leucocephala plant. The present study evaluated the cytotoxic potential of cordiaquinone J in several tumor and normal cell lines by MTT assay and its possible mechanism of action. The study of the mechanism of action of cordiaquinones L and M, in human leukemia cells (HL-60) showed induction of cell death by apoptosis, and these effects were related to the induction of oxidative stress. Then the study was continued only with the cordiaquinone J. The cordiaquinone J showed IC50 values ranging from 4.6 to 6.8μM in leukemia cells and 33.6 to 37 μM in normal cells, after 24 hours of incubation. In HL-60 cells was observed apoptosis induction preferentially by extrinsic pathway. The induction of DNA damage by cordiaquinone J observed by comet assay was associated with activation of protein kinases of ATM/ATR pathway. The DNA damage, as well as activation of protein kinases via the ATM / ATR was observed in HL-60 cells but not in normal cells. These effects in HL-60 cells may be related to the depletion of protein expression of glutathione and c-myc observed. The anticancer potential was confirmed in vivo through inhibition of sarcoma-180 tumor by 72.5% after the treatment with 50 mg/kg of cordiaquinone J. The pre-treatment of cells or animals with N-acetyl-L-cysteine abolished most of the in vitro and in vivo observed effects, reinforcing the role of reactive oxygen species generation in cordiaquinone J activity.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/5557
metadata.dc.type: Tese
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