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Tipo: Tese
Título: Pré-condicionamento nutracêutico com misturas de óleos Ômega 3, 6 e 9 para atenuar as características neuroinflamatórias do transtorno do espectro autista Induzidas pelo ácido valpróico em um modelo animal
Título em inglês: Nutraceutical with mixtures of omega 3, 6 and 9 oils attenuates the behavioral and neurochemical characteristics of the Acid-induced autism spectrum disorder valproic in an experimental model
Autor(es): Ribeiro, Luciana Fujiwara Aguiar
Orientador: Vascocelos, Paulo Roberto Leitão
Coorientador: Aguiar, Lissiana Magna Vasconcelos
Palavras-chave: Transtorno Autístico;Ácidos Graxos;Ácidos Graxos Ômega-3;Expressão Gênica
Data do documento: 27-Mar-2020
Citação: RIBEIRO, L. F. A. Pré-condicionamento nutracêutico com misturas de óleos Ômega 3, 6 e 9 para atenuar as características neuroinflamatórias do transtorno do espectro autista Induzidas pelo ácido valpróico em um modelo animal. 2020, 172 f. Tese (Doutorado em Ciências Médico-Cirúrgicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2020.
Resumo: O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é uma desordem do desenvolvimento neurológico, com anormalidades no sistema imunológico, nas funções metabólicas e comportamentais. Nos últimos 15 anos, um grande interesse tem sido dado ao potencial papel dos ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 na compreensão da patogênese e tratamento de distúrbios do neurodesenvolvimento e psiquiátricos. No presente estudo misturas de óleos ômega 3, 6 e 9, com diferentes fontes de ômega-3 foram usadas conforme suas características estruturais: Mix-1 (ácido graxo linolênico–ALA), Mix-2 (ALA (35%) + ácido graxo eicosapentaenoico (EPA–39%) + ácido graxo docosahexaenóico (DHA–26%) e Mix-3 (ALA-84% + DHA-16%) com objetivo de avaliar seus efeitos neuroinflamatórios, anti-oxidantes e comportamentais, bem como a expressão gênica em ratos wistar macho e fêmea submetidos a indução de autismo com uma única dose de ácido valpróico (AVP), 400mg/kg, via sub cutânea, no 14ª dia após nascimento. Os mixs de óleos foram administrados por gavagem durante 25 dias contínuo a partir do 15ª dia de nascidos. Durante este período foram realizados os testes comportamentais – campo aberto; imersão em cauda; performance da natação e por último o teste do rota rod. No 55ª dia pós-nascimento foram dissecadas quatro áreas cerebrais (hipocampo, córtex pré-frontal, amígdalas e cerebelo) para determinar o grau de peroxidação lipídica, concentração de nitrito e glutationa redutase. Adicionalmente, foi avaliada a expressão gênica do hipocampo no grupo tratado que apresentou melhores resultados (Mix-3) utilizando os genes Dnmt3a e Achd2. Os resultados mostraram que tanto em animais machos como fêmeas, o grupo AVP demonstrou um aumento significante no tempo de latência a sensibilidade nociceptiva comparado com o salina. Os grupos Mix-1, Mix-2 e Mix-3 com indução de TEA por AVP diminuiram esta resposta nociceptiva. Regressão nas habilidades motoras foram avaliadas na performance da natação nos grupos AVP de ambos os sexos, mas não foi revertido por nenhum tratamento administrado. Na atividade locomotora, apenas as fêmeas do grupo AVP sofreram uma redução significante, onde mais uma vez os mix ricos em ômega-3 (Mix-1 e Mix-2) melhoraram sua coordenação motora. Aumento expressivo do estresse oxidativo se deu nas áreas hipocampo e córtex pré-frontal nos machos, sendo reduzido com ação dos Mix-2 e Mix-3 dos grupos AVP. A alta produção de óxido nítrico (NO) foi presenciada na área cerebelar do grupo AVP dos animais machos, podendo representar um tipo de processo inflamatório. O tratamento com AVP nos machos não representou aumento significante da expressão gênica para área hipocampo dos genes Dnmt3a e Achd2. Os achados deste estudo sugerem que a mistura dos óleos ricos em ômega-3 foi favorável à redução do estresse oxidativo (Mix-2 e Mix-3) e efeitos na redução de sintomas do TEA.
Abstract: Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with abnormalities in the immune system, metabolism and behavioral functions. Over the past 15 years, great interest has been given to the potential role of Omega-3 polyunsaturated fatty acids to understand the pathogenesis of some diseases and to treat neurodevelopmental and psychiatric disorders. In the present study, mixtures of omega 3, 6, and 9 oils with different types of Omega-3 were used according to their structural characteristics: Mix-1 (linolenic fatty acid – ALA), Mix-2 (ALA – 35%) + eicosapentaenoic fatty acid (EPA – 39%) + fatty acid docosahexaenoic acid (DHA – 26%) and Mix-3 (ALA – 84%; DHA – 16%) to evaluate their neuroinflammatory and antioxidant effects in the animals’ behavior, as well as the gene expression in male and female Wistar rats submitted to ASD induction with a single dose of valproic acid (VPA) sc 400mg/kg on the 14th day after birth. The oil mixes were administered by gavage for 25 days continuously starting on the 15th day of birth; water and ration were made available ad libitum. Then, behavioral tests were performed - open field; tail immersion; swimming performance and rotarod. On the 55th day after birth, four brain areas (hippocampus, prefrontal cortex, amygdalae and cerebellum) were dissected to determine the degree of lipid peroxidation, nitrite concentration and glutathione reductase levels. Additionally, the hippocampus gene expression of the control 0.9% saline, VPA, Mix-3 and Mix-3 + VPA groups was evaluated using the Dnmt3a and Achd2 genes. Both in male and female groups VPA showed a significant increase in latency compared to saline, improving their pain response after treatment with Mix-1, Mix 2 and Mix-3 in the VPA groups. Deficit in motor skills integration was noted in swimming performance in VPA groups of both sexes. In locomotor activity, only the females of the VPA group suffered a significant reduction, where once again the mixes rich in Omega-3 (Mix-1 and Mix-2) were able to restore their locomotor activity. A significant increase in oxidative stress occurred in the hippocampus and prefrontal cortex in males, being reduced with the action of Mix-2 and Mix -3 in the VPA groups. No antioxidant response from glutathione reductase was observed in this study. A high production of NO nitric oxide was noted in the cerebellum of the VPA group of male animals, which may represent a consequence of inflammatory process. Treatment with VPA in males did not represent a significant increase in gene expression for the hippocampal area of the Dnmt3a and Achd2 genes. Our findings suggest that the mixture of oils rich in omega- 3 was favorable to the reduction of oxidative stress (Mix-2 and Mix-3) and effects in reducing behavioral alterations of ASD in rats.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/55639
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