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Title in Portuguese: Síntese quimioenzimática dos intermediários do apremilast via carbamatação, utilizando lipases
Title: Chemioenzymatic synthesis of apremilast via carbamatation intermediates, using lipases
Author: Oliveira, Artur Ramon Tomé
Advisor(s): Mattos, Marcos Carlos de
Co-advisor(s): Silva, Marcos Reinaldo da
Keywords: Carbamatação
Lipases
Apremilast
Resolução cinética enzimática
Issue Date: 2020
Citation: OLIVEIRA, Artur Ramon Tomé. Síntese quimioenzimática dos intermediários do apremilast via carbamatação, utilizando lipases. 2020. 82 f. Dissertação (Mestrado em Química) - Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2020.
Abstract in Portuguese: O apremilast, comercializado como OTZELA®, é um fármaco oral, utilizado no tratamento da psoríase e da artrite psoriática, atuando como um anti-inflamatório. É um fármaco recente, que foi aprovado pela FDA (Food Drug Administration) em 2014. O referido fármaco possui apenas um centro estereogênico e é comercializado na forma enantiomericamente pura, já que o (S)-enantiômero é mais ativo que o (R)-enantiômero. Neste trabalho descrevemos os resultados preliminares referentes à síntese quimioenzimática de intermediários do apremilast na presença de lipases, sendo a etapa chave, a obtenção da amina (S-2)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-metilssulfonil-2-etilamina, (S)-36. Esse intermediário pode ser obtido através da resolução cinética da amina rac-36, via reação de carbamatação, catalisada por lipases. A amina rac-36 foi preparada, com 70% de rendimento, via duas etapas sequenciais one-pot, que consistiu na reação da 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila 38 com o (metilssulfonil)metanídeo (carbânion formado entre a dimetilssulfona e n-butil-lítio), com a obtenção da enamina 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilssulfonil)etenamina 39, seguido de tratamento com NaBH4, em ácido acético glacial. O carbamato de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilssulfonil)etil)alila rac-49 foi preparado a partir da amina rac-34 via reação de carbamatação com cloroformato de alila, na presença de trietilamina, com rendimento de 89%. Ambos, a amina rac-34 e o correspondente carbamato rac-49 foram analisados por CLAE, utilizando coluna quiral, e condições adequadas para a separação de seus correspondentes enantiômeros. A primeira abordagem a ser estudada foi o comportamento de lipases em diferentes solventes a 40 ºC por 72 h na resolução cinética da amina rac-36, via reação de carbamatação. Destacaram-se os solventes que apresentaram baixos valores de constante dielétrica: THF, TBME, hexano, cicloexano e tolueno, sendo que o melhor resultado foi obtido em hexano, na presença de CAL-B, com conversão de 14% e enantiosseletividade (E) >200. Além da CAL-B, a lipase de Candida rugosa e CAL-A mostram-se promissoras na resolução cinética de rac-36. Em paralelo, o anidrido comercial 3-nitroftálico 50 foi eficientemente transformado no anidrido-3-aminoftálico 51, em rendimento quantitativo. Este último, foi submetido a uma reação de acetilação para a obtenção do anidrido 3-acetilaminoftálico 37, um dos intermediários do apremilast, porém com rendimento de apenas 25%.
Abstract: The apremilast, marketed as OTZELA®, is a oral drug, used in psoriases and psoriatic arthritis psoriatic, acting as a anti-inflammatory. Is a recent drug, which was approved for FDA (Food Drug Administration) in 2014. The drug referred have a only stereogenic center and is commercialized in enantiomerically pure form, since what the (S)-enantiomer is more active which the (R)-enantiomer. In this work we describe the preliminary results referred the chemoenzymatic synthesis of apremilast intermediates in lipases presence, being the key-step, the obtaining of amine (S-2)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylsulfonyl-2-ethylamine, (S)-36. That intermediate can be obtained through kinetic resolution of amine rac-36, via carbamation reaction using lipases. The amine rac-36 was prepared, as 70% yield, via two sequential steps one-pot, which consisted in 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile, 38, reaction with (methylsulfonyl)methanide (formed carbanion among the dimethylsulfone and n-butyl-lithium), with obtaining of the enamine 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethenamine 39, treatment followed with NaBH4, in glacial acetic acid. The 1-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-2-(mehtylsulfonyl)ethyl)alyl carbamate, rac-49, was prepared starting of amine rac-34 via carbamation reaction with allyl chloroformate, in triethylamine presence, 89% yield. Both, the amine rac-34 and the carbamate rac-49 corresponding was analyzed by CLAE, using a chiral column, and ideal conditions for the enantiomers separation. The first approach to be studied was the lipase behavior in several solvents in 40 ºC for 72 h for kinetic resolution of amine rac-36, via carbamation reaction. Highlighted the solvents which show low value of dielectric constant: THF, TBME, hexane, cyclohexane and toluene, since which the best result was obtained in hexane, in CAL-B presence, as 14% conversion and >200 enantioselectivity (E). Also of CAL-B, the Candida rugosa lipase and CAL-A are promising in kinetic resolution of rac-36. In parallel, the commercial anhydride 3- nitrophthalic anhydride 50, was effectively transforming in 3-aminophthalic, 51, qualitative yield. The latter was subjected to an acetylation reaction to obtain 3-acetylaminophthalic anhydride 37, one of apremilast's intermediates, but with a yield of only 25%.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/55888
metadata.dc.type: Dissertação
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