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Title in Portuguese: Influência da imunoexpressão das proteínas do sistema Mismatch repair na progressão tumoral e no prognóstico de pacientes com câncer de orofaringe
Author: Oliveira Filho, Osias Vieira de
Advisor(s): Sousa, Fabrício Bitu
Keywords: Neoplasias Orofaríngeas
Proteína MutS de Ligação de DNA com Erro de Pareamento
Proteínas MutL
Análise de Sobrevida
Issue Date: 12-Feb-2021
Citation: OLIVEIRA FILHO, O. V. Influência da imunoexpressão das proteínas do sistema Mismatch repair na progressão tumoral e no prognóstico de pacientes com câncer de orofaringe. 2021. 11 f. Dissertação (Mestrado em Odontologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2021.
Abstract in Portuguese: O carcinoma de células escamosas em orofaringe (CCEO) está em amplo crescimento no mundo, mesmo havendo diminuição da exposição aos fatores de risco clássicos, assumindo um caráter epidêmico e sendo classificado como o câncer mais comum entre todos relacionados ao papilomavírus humano. Enquanto os fatores de risco são extensamente explorados na literatura, existem múltiplas questões quanto à progressão dessas lesões que permanecem sem respostas ou pobremente exploradas. Nesse contexto, as vias de reparo do DNA têm surgido como uma alternativa para responder a esses questionamentos, com a associação da disfunção da via de reparo de DNA do tipo mismatch repair (MMR) ao desenvolvimento de cânceres sendo amplamente relatada em diversos estudos abordando diferentes malignidades. Logo, o presente estudo teve como objetivo investigar a influência das proteínas do sistema MMR na progressão e no prognóstico de pacientes com carcinomas de células escamosas em orofaringe tratados em uma instituição terciária de referência nacional. Para isto, foram levantados dados sociodemográficos e clínico-patológicos de 50 pacientes tratados no Hospital Haroldo Juaçaba/Instituto do Câncer do Ceará. Os blocos parafinados oriundos de biópsias excisionais foram submetidos à seleção de áreas representativas provenientes da fronte de invasão tumoral, de metástases linfonodais e de margens cirúrgicas que não apresentassem alterações histológicas, sendo selecionados três núcleos de 2,5 mm por amostra para a confecção de um bloco único através da técnica Tissue Micro Array (TMA). Os blocos de TMA foram, então, submetidos a reações de imunohistoquímica para MSH2, MSH6, PMS2, MLH1, Ki67, caspase-3 e p16. As imunomarcações das proteínas foram avaliadas por percentual de células marcadas e associadas aos dados clínicos-patológicos por meio dos testes de Mann-Whitney e de Kruskall-Wallis/Dunn. Esses dados, por sua vez, foram correlacionados entre si por meio da Correlação de Spearman. Para análise de sobrevida, foi utilizado o teste de Long-Rank Mantel-Cox e modelo de regressão de Cox. Todas as análises foram realizadas utilizando o software estatístico SPSS versão 20.0 (p<0,05). MSH6 e caspase-3 mostraram alta expressão em tumores primários (p16+ e p16-) e em metástases linfonodais (p16 + e p16-), e altos níveis de MSH2 foram encontrados nas metástases linfonodais (p16 + e p16-). Um desequilíbrio na relação MSH2/MSH6 também foi observado. A expressão de PMS2 e caspase-3 foi associada à baixa sobrevida nos CCEO p16- e. Na análise multivariada, MSH2, MSH6 e MLH1 tiveram o pior impacto prognóstico nos tumores p16+. Este estudo retrospectivo lançou luz sobre o papel das proteínas MMR na progressão e no prognóstico do câncer CCEO, sendo o primeiro a apresentar a caracterização da imunomarcação dessas proteínas nesses tumores. Concluindose que a superexpressão de MSH2, MSH6 e de MLH1 está associada ao aumento da instabilidade de DNA, causada pela proliferação celular. Nesse sentido, as proteínas MSH2, MSH6 e MLH1 podem constituir um marcador prognóstico em pacientes com CCEO p16+.
Abstract: Cases of oropharyngeal squamous cell carcinoma are on the rise and the disease now ranks as the most common human papillomavirus-related cancer. Although risk factors have been extensively discussed in the literature, the role of the DNA mismatch repair system remains unanswered. In this context, DNA repair pathways have emerged as an alternative to answer these questions, with the association between dysfunction of the mismatch repair (MMR) DNA repair pathway and the development of cancers being widely reported in several studies addressing different tumors. This study aimed to evaluate the impact of the DNA mismatch repair (MMR) protein immunostaining on the tumor progression and prognosis of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC). This retrospective observational study comprised 50 cases of OPSCC. Immunohistochemistry for MSH2, MSH6, PMS2, MLH1, Ki67, p16 and caspase-3 was performed. The expression of these proteins was assessed in surgical resection margins, primary tumor (PT), and lymph node metastasis (LNM) of p16+ and p16- OPSCC. Clinical-pathological involvement in immunostaining was evaluated with Kruskal-Wallis/Dunn or Mann-Whitney test, Wilcoxon test and Spearman’s correlation. Overall survival (OS) was analyzed with Log-Rank Mantel-Cox and Cox regression. MSH6 and caspase-3 showed high expression in PT (p16+ and p16-) and in LNM (p16+ and p16-), and high levels of MSH2 were found in LNM (p16+ and p16-). An imbalance in MutSα also was observed. PMS2 and caspase-3 expression was associated with poor survival in p16- OPSCC and, in multivariate analysis, MSH2, MSH6 and MLH1 had the poorest prognostic impact in p16+ OPSCC. This retrospective study shed light on the role of MMR proteins in OPSCC cancer progression and prognosis. We evidenced that the overexpression of these proteins is associated with increased DNA mismatch caused by cell proliferation. Thus, MSH2, MSH6 and MLH1 proteins may constitute a protein marker for poor prognosis in patients with p16+ OPSCC.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/56586
metadata.dc.type: Dissertação
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