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Title in Portuguese: Efeito da modulação imune por Abatacept em modelo de carcinogênese oral induzida por 4-Nitroquinolina-N-Óxido
Author: Paula, Dayrine Silveira de
Advisor(s): Alves, Ana Paula Negreiros Nunes
Co-advisor(s): Silva, Paulo Goberlânio de Barros
Keywords: Abatacepte
Linfócitos T
Carcinogênese
Carcinoma de Células Escamosas
4-Nitroquinolina-1-Óxido
Issue Date: 31-Mar-2021
Citation: PAULA, D. S. Efeito da modulação imune por Abatacept em modelo de carcinogênese oral induzida por 4-Nitroquinolina-N-Óxido. 2021. 73 f. Dissertação (Mestrado em Odontologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2021.
Abstract in Portuguese: O Abatacept (ABA) é um fármaco que consiste em uma proteína solúvel resultante da fusão do frag-mento constante da IgG1 humana e uma molécula CTLA-4 presente em linfócitos TCD4+ modulando negativamente a resposta T helper. No entanto, essa modulação pode prejudicar o desenvolvimento da imunidade contra tumores, já que não é certo em que fase da resposta imune a plasticidade de uma resposta Th1 ou Th2 é capaz de interferir na carcinogênese. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da modulação imune por Abatacept em modelo de carcinogênese oral induzida por 4-nitroquinolina-n-óxido (4NQO). O estudo contou com 60 camundongos da linhagem swiss divididos em seis grupos: um grupo controle negativo (GCN); um grupo controle Abatacept (GCABA); um grupo controle positivo (GCP) e três grupos teste, grupo 4NQO co-tratado com Abatacept nas últi-mas 6 semanas, grupo 4NQO co-tratado com Abatacept nas últimas 10 semanas e grupo 4NQO co-tratado com Abatacept por 18 semanas. Os animais foram eutanasiados após 18 semanas e as lín-guas foram coletadas para processamento e confecção de lâminas histológicas para análise da presen-ça e/ou severidade das alterações celulares e arquiteturais das lesões (displásicas e neoplásicas). Cole-ta de sangue e órgãos foi realizada para análise de toxicidade. Adicionalmente a análise de micronú-cleo e a variação de massa corpórea foi verificada. Para todas as análises foi utilizado o software esta-tístico GraphPad Prism 5.0® sendo considerado nível de significância p<0,05. A exposição ao 4NQO promoveu displasias de alto grau e nos animais submetidos ao carcinógeno associado ao ABA por maiores períodos revelou o desenvolvimento de carcinoma microinvasor (p<0,001). A análise hema-tológica revelou leucocitose significativa nos grupos co-tratados com ABA por 10 e 18 semanas (p<0.001). Em referência a toxicidade sistêmica, a não exposição ao carcinógeno levou ao ganho sig-nificativo de massa corpórea (p<0.001) em relação aos demais. Alterações microscópicas no esôfago [grupos 4NQO e co-tratamento com ABA (p<0.001)] e no intestino [grupo 4NQO co-tratados com ABA (p=0,009)] foram observadas. Necrose focal no fígado dos animais do grupo 4NQO co-tratado com ABA foi significativamente menor quando comparado ao GCP (p<0.001). Incremento do núme-ro de megacariócitos foi maior no co-tratamento (4NQO/ABA) por dez semanas (p<0.001). Já, as alterações renais apresentaram aumento de ocorrência no grupo 4NQO (p<0.001). Em relação a ge-notoxicidade, foi observado que o 4NQO e ABA associados provocou aumento de Eritrócitos Poli-cromáticos Micronucleados (p<0.001). Conclui-se que o modelo de carcinogênese oral, induzido por 4NQO, é capaz de produzir displasias e carcinomas, além de provocar leve toxicidade sistêmica no esôfago, em órgãos viscerais e danos genéticos. O co-tratamento com CTLA-4-Ig acelerou o processo de carcinogênese de forma tempo-dependente, além da potencializar a desregulação hematológica e o dano cromossômico estrutural induzido pelo 4NQO.
Abstract: Abatacept (ABA) is a drug that consists of a soluble protein resulting from the fusion of the constant fragment of human IgG1 and a CTLA-4 molecule present in TCD4+ lymphocytes negatively modula-ting the T helper response. However, this modulation can impair the development of immunity aga-inst tumors, since it is not certain at what stage of the immune response the plasticity of a Th1 or Th2 response is capable of interfering in carcinogenesis. The objective of this work was to evaluate the effect of immune modulation by Abatacept in an oral carcinogenesis model induced by 4-nitroquinoline-n-oxide (4NQO). The study included 60 Swiss mice divided into six groups: a negative control group (GCN); an Abatacept control group (GCABA); a positive control group (GCP) and three test groups, group 4NQO co-treated with Abatacept in the last 6 weeks, group 4NQO co-treated with Abatacept in the last 10 weeks and group 4NQO co-treated with Abatacept for 18 weeks. The animals were euthanized after 18 weeks and the tongues were collected for processing and making histological slides to analyze the presence and / or severity of cellular and architectural changes in the lesions (dysplastic and neoplastic). Blood and organs were collected for toxicity analysis. In addition, the micronucleus analysis and the variation in body mass was verified. For all analyzes, the statistical software GraphPad Prism 5.0® was used, with a significance level of p <0.05. Exposure to 4NQO promoted high-grade dysplasias and in animals submitted to ABA-associated carcinogen for longer periods revealed the development of microinvasive carcinoma (p <0.001). Haematological analysis revealed significant leukocytosis in the groups co-treated with ABA for 10 and 18 weeks (p <0.001). In reference to systemic toxicity, the non-exposure to the carcinogen led to a significant gain in body mass (p <0.001) in relation to the others. Microscopic changes in the esophagus [groups 4NQO and co-treatment with ABA (p <0.001)] and in the intestine [group 4NQO co-treated with ABA (p = 0.009)] were observed. Focal necrosis in the liver of animals in the 4NQO group co-treated with ABA was significantly less when compared to GCP (p <0.001). The increase in the number of mega-karyocytes was greater in the co-treatment (4NQO / ABA) for ten weeks (p <0.001). Renal changes, on the other hand, increased in the 4NQO group (p <0.001). Regarding genotoxicity, it was observed that the associated 4NQO and ABA caused an increase in Micronucleated Polychromatic Erythrocytes (p <0.001). It is concluded that the oral carcinogenesis model, induced by 4NQO, is ca-pable of producing dysplasias and carcinomas, in addition to causing mild systemic toxicity in the esophagus, visceral organs and genetic damage. Co-treatment with CTLA-4-Ig accelerated the process of carcinogenesis in a time-dependent manner, in addition to potentiating hematological dysregulation and structural chromosomal damage induced by 4NQO.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/57987
metadata.dc.type: Dissertação
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