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Título: Avaliação dos genes MLL, RB e TP53 em pacientes com síndrome mielodisplásica
Título em inglês: Evaluation of genes MLL, RB and TP53 in patients with Myelodysplastic Syndromes
Autor(es): Lima, Diego Silva
Orientador(es): Pinheiro, Ronald Feitosa
Palavras-chave: Síndromes Mielodisplásicas
Citogenética
Genes do Retinoblastoma
Genes p53
Data do documento: 2011
Citação: LIMA, D. S. (2011)
Resumo: As síndromes mielodisplásicas (SMD) representam um grupo heterogêneo de doenças clonais que acometem a célula precursora hematopoética pluripotente, caracterizando-se por baixa contagem de células no sangue periférico, displasia em uma ou mais linhagens celulares, hematopoese ineficiente, além do risco aumentado de progressão para leucemia mielóide aguda. Embora a doença possa acometer pacientes de outras faixas etárias, é mais frequente naqueles com idade avançada, com média ao diagnóstico de 60 a 75 anos. As anormalidades cromossômicas são observadas em aproximadamente 50% de todos os casos de SMD, estando, em alguns casos, relacionadas com achados clínicos e morfológicos. O objetivo deste trabalho foi determinar, através da técnica de FISH (hibridização in situ por fluorescência), a frequência de alterações envolvendo os genes MLL, RB e TP53 em pacientes com SMD e associar estas alterações com os achados citogenéticos. Os casos inseridos no estudo foram oriundos do ambulatório de SMD do Hospital Universitário Walter Cantídio. Dos 33 pacientes selecionados, 17 pertenciam ao grupo com idade acima de 60 anos. 52% dos pacientes foram classificados, segundo a OMS, como citopenia refratária com displasia em múltiplas linhagens (CRDM) e 61% estratificados, segundo o IPSS, como de risco intermediário 1 (INT-1). Um total de 78% dos pacientes apresentaram alterações citogenéticas, dentre eles 31% possuíam cariótipos complexos (mais de 3 alterações por metáfase). A técnica de FISH permitiu identificar em 18% dos pacientes alterações envolvendo um dos três genes avaliados. Três pacientes apresentaram alteração do gene TP53, sendo detectada em dois deles (registros 31 e 6) a deleção de um único alelo ou de ambos os alelos do gene, respectivamente, e no terceiro (registro 2), detectou-se a amplificação do gene TP53, sendo estas alterações não visualizadas através da citogenética clássica, por se tratar de um técnica menos sensível. Detectou-se em 6% dos pacientes (registros 7 e 22) rearranjo do gene MLL, no primeiro a FISH descartou a suposta deleção do gene alegada pela citogenética, provando que o mesmo estava presente no genoma do paciente, porém de forma rearranjada e no segundo a citogenética não conseguiu demonstrar o rearranjo do gene. Quanto ao gene RB, a FISH permitiu identificar apenas um paciente (3%) com deleção de um dos alelos do gene, sendo esta alteração também não detectada pela citogenética clássica. A FISH possibilitou identificar, durante a avaliação do gene TP53, dois pacientes (registros 5 e 10) apresentando pelo menos 6 cópias extras do cromossomo 17, devendo essa alteração se tratar de um pequeno clone hiperdiplóide detectado parcialmente no primeiro paciente e não detectado no segundo. Nos seis pacientes que apresentaram alteração dos genes avaliados, a FISH proveu informações que adicionaram, confirmaram ou alteraram o resultado previamente emitido pela citogenética clássica, sendo estas uma das principais aplicações desta técnica devido sua alta sensibilidade quando comparada ao método clássico.
Abstract: Myelodysplastic syndromes (MDS) represent a heterogeneous group of clonal disorders affecting the hematopoietic pluripotent cell, characterized by low cell counts in peripheral blood, dysplasia in one or more cell lines, inefficient hematopoiesis and increased risk of progression to acute myeloid leukemia. Although the disease can affect patients of other age groups, they are more frequent in those with advanced age with an average 60 to 75 years at diagnosis. Chromosomal abnormalities are observed in approximately 50% of all cases of MDS and are related with clinical and morphological findings. The aim of this study was to determine, through the technique of FISH (fluorescence in situ hybridization), the frequency of changes involving the MLL, RB, and TP53 genes in patients with MDS and associate these changes with cytogenetic findings. The cases included in the study were selected in the ambulatory of SMD from University Hospital Walter Cantídio. Thirty three patients were selected, 17 had aged over 60 years. 52% of patients were classified, according to WHO criteria, as refractory cytopenia with dysplasia in multiple lineages (RCDM) and 61% stratified, according to IPSS, as intermediate risk 1 (INT-1). 78% of patients had abnormalities detected by cytogenetics, among them 31% had complex karyotypes (more than 3 changes per metaphase). 18% of patients had changes at least in one of the three genes valued in this study by FISH. Three patients showed alterations of TP53 gene, being detected in two patients (records 31 and 6) the deletion of a single allele or both alleles of the gene, respectively, and in the third (record 2), we detected amplification of TP53 gene, all this changes were not detected by classical cytogenetics, because it is a less sensitive technique. 6% of patients (records 7 and 22) had rearrangement of MLL gene. In the first case, FISH discarded the gene deletion alleged by cytogenetic, proving that it was present in the genome of the patient, but in a rearranged form, and in the second case cytogenetics failed to demonstrate rearrangement of the gene. For the RB gene, FISH identified only one patient (3%) with deletion of one allele of the gene, and this change was also not detected by classical cytogenetics. During evaluating the TP53 gene, FISH allowed identification of two patients (records 5 and 10) presenting at least six extra copies of chromosome 17, probably representing a small hyperdiploid clone partially detected in the first patient and not detected in the second . In the six patients who showed abnormalities of the genes analyzed, FISH has provided information that added, changed or confirmed the result previously given by classical cytogenetics, which are a major application of this technique due to its high sensitivity compared to the traditional method.
Descrição: LIMA, Diego Silva. Avaliação dos genes MLL, RB e TP53 em pacientes com síndrome mielodisplásica. 2011. 95 f. Dissertação (Mestrado em Patologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/6887
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