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Title in Portuguese: Novo modelo de mucosite intestinal induzida pela associação de irinotecano e 5-fluorouracil em camundongos C57BL/6
Author: Pereira, Venúcia Bruna Magalhães
Advisor(s): Lima Júnior , Roberto César Pereira
Keywords: Inflamação
Mucosite
Issue Date: 2013
Citation: PEREIRA, V. B. M. Novo modelo de mucosite intestinal induzida pela associação de irinotecano e 5-fluorouracil em camundongos C57BL/6. 2013. 104 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2013.
Abstract in Portuguese: Introdução: Mucosite intestinal é um efeito adverso comum dos regimes anticâncer de primeira linha para o tratamento do câncer colorretal. Dentre esses fármacos estão o irinotecano e 5-FU utilizados em associação. Muitos estudos têm sido realizados sobre a patogênese da MI. No entanto, novas investigações são necessarias, pois o curso da MI pode variar de acordo com o fármaco e regime empregados. Objetivou-se então desenvolver um novo modelo experimental de MI induzida pela combinação de IRI e 5-FU em camundogos. Métodos e Resultados: camundongos C57BL/6 (20-25g, n=6) foram injetados com salina (100µL, i.p), IRI (30 ou 45 mg/kg, i.p), 5-FU (25, 37,5 ou 50 mg/kg, i.p) ou IRI+5-FU em doses combinadas por 4 dias. No 7º dia, diarreia, perda de peso e contagem de leucócitos foram registradas. Após a eutanásia dos animais, amostras do íleo foram coletadas para análise histopatológica, atividade de mieloperoxidase (neutrófilo/mg proteína), níveis de TNF-α e IL-6 (pg/mg tecido). Teste Kaplan-Mayer log rank, Kruskal Wallis/Dunn’s ou teste ANOVA/Bonferroni foram usados para analise estatistica. p<0,05 foi aceito como significativo. A melhor combinação de dose para induzir a MI sem mortalidade importante no 7º dia foi 5-FU (37,5 mg/kg) + IRI (45 mg/kg) (0% mortalidade), que foi então usada para estudos subsequentes. IRI+5-FU induziu (p<0,001) diarreia (2[0-3]), perda de peso (86,7±3,9g), e leucopenia (7,3± 2,3x103) versus grupo salina (0[0-1]; 101,1±0,6; 215,5± 54,1, respectivamente) ou cada droga dada sozinha (5-FU: diarreia (0[0-1]), perda de peso [92,6±2,7], e leucopenia [30,4± 13,4]; IRI: diarreia (0[0-1]), perda de peso [94,8±2,1], e leucopenia [49,2± 5,5]). Adicionalmente, IRI+5-FU induziu infiltrado de células inflamatórias, perda de vilos e arquitetura das criptas (4[4-4]), aumento na atividade de MPO (14641±1598 neutrófilo/mgproteína), TNF-a (3,2±0,9 pg/mg de tecido), IL-6 (1,4±0,5 pg/mg de tecido) níveis teciduais versus grupo injetado com salina (0[0-1], 5747±1155; 0,7±0,2; 0,3±0,1) ou com fármacos injetados isoladamente (5-FU: dano intestinal (2.5[2-3]), MPO [3788±1212], TNF-α [0,7±0,2], IL-6 [0,2±2,3]; IRI: dano intestinal (1[0-2]), MPO [3580±1613], TNF-α [0,4±0,2], IL-6 [0,07±0,05]) (p<0,05). Conclusão: Desenvolvemos um novo modelo experimental de MI induzida pela combinação de IRI+5-FU em camundongos, que abre perspectiva para um maior conhecimento sobre a patogênese da MI.
Abstract: Introduction: Intestinal mucositis is a common side effect of anticancer regimens for first-line treatment of colorectal cancer. Among such drugs are irinotecan and 5-FU used in combination. Many studies have been conducted on the pathogenesis of MI. However, further investigations are necessary, because the course of MI may vary according to the drug regimen and employees. Then aimed to develop a new experimental model of MI induced by the combination of IRI and 5-FU in mice. Methods and Results: C57BL/6 mice (20-25g, n=6) were injected with saline (100µL, i.p), IRI (30 or 45 mg/kg, i.p), 5-FU (25, 37.5 or 50 mg/kg, i.p) or IRI+5-FU for 4 days. On day 7, diarrhea, weight loss, and blood leukocyte count were registered. Following animal euthanasia, ileum samples were collected for histopathological analysis, myeloperoxidase activity (MPO, neutrophil/mg protein), TNF-α and IL-6 levels (pg/mg tissue). Kaplan-Mayer log rank test, Kruskal Wallis/Dunn’s or ANOVA/Bonferroni’s test was used for statistical analysis. p<0.05 was accepted. The best dose combination able to induce IM with no important mortality on day 7 was 5-FU (37.5 mg/kg) +IRI (45 mg/kg) (0% mortality), which was then used for subsequent studies. IRI+5-FU induced (p<0.001) diarrhea (2[0-3]), weight loss (86.7±3.9g), and leukopenia (7.3± 2.3 x103) versus saline group (0[0-1]; 101.1±0.6; 215.5± 54.1, respectively) or each drug given alone (5-FU: diarrhea (0[0-1]), weight loss [92.6±2.7], and leukopenia [30.4± 13.4]; IRI: diarrhea (0[0-1]), weight loss [94.8±2.1], and leukopenia [49.2± 5.5]). In addition, IRI+5-FU induced inflammatory cells infiltration, and loss of villi and crypt architecture (4[3-4]), increased in MPO activity (14641±1598 neutrophil/mgproteín), TNF-a (3.2±0.9 pg/mg tissue), IL-6 (1.4±0.5 pg/mg tissue) tissue levels versus saline-injected group (0[0-1], 5747±1155; 0.7±0.2; 0.3±0.1) or the drugs injected alone (5-FU: Intestinal damage (2.5[2-3]), MPO [3788±1212], TNF-α [0.7±0.2], IL-6 [0.2±2.3]; IRI: Intestinal damage (1[0-2]), MPO [3580±1613], TNF-α [0.4±0,2], IL-6 [0.07±0.05]) (p<0.05). Conclusion: We developed a new experimental model of IM induced by the combination of IRI+5-FU in mice, which opens perspective for a more appropriate knowledge concerning the pathogenesis of IM.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/8161
metadata.dc.type: Dissertação
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