Use este identificador para citar ou linkar para este item: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/872
Título: Efeitos antiinflamatórios e antinociceptivos do fitol, um ativador de NADPH oxidase, e tadalafil, um inibidor de 5-fosfodiesterase, em modelos experimentais
Título em inglês: Reactive oxygen species (ROS) and nitrogen (RNS) promote tissue destruction in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis
Autor(es): Leite, Ana Caroline Rocha de Melo
Orientador(es): Rocha, Francisco Airton Castro da
Palavras-chave: Artrite
Fitol
Osteoartrite
Data do documento: 2010
Citação: LEITE, A. C. R. M., (2010)
Resumo: Espécies reativas de oxigênio (EROs) e nitrogênio (ERNs) promovem destruição tecidual em doenças inflamatórias, como artrite reumatoide. Entretanto, agentes ativadores de NADPH oxidase, produtores de EROs, reduzem o processo inflamatório em modelos experimentais. Considerando-se a participação controversa da via NO-GMPc na nocicepção, inibidores de 5-fosfodiesterase têm papel contraditório em modelos de dor. Nesse trabalho, investigou-se o efeito do fitol, um ativador de NADPH oxidase, e tadalafil, um inibidor de 5-fosfodiesterase, em modelos de artrite induzida por zymosan (AZy) e peritonite induzida por Zy, bem como em osteoartrite por transecção do ligamento cruzado anterior (TLCA) e contorção abdominal por ácido acético. Na AZy, ratos e camundongos receberam 1 mg e 100 µg de Zy intra-articular (i.art.), respectivamente. Na peritonite ou contorção, camundongos receberam 100 µg de Zy ou ácido acético intraperitoneal (i.p.), respectivamente. Na osteoartrite, ratos foram submetidos à TLCA. Ratos receberam fitol subcutâneo (s.c.) 30 min – 8 d antes da AZy ou tadalafil via oral (v.o.) 2 h após Zy. Outros ratos receberam SIN-1 (i.art.), ODQ (i.art.) ou naloxona (i.p.) 1,5 – 2 h após Zy. Camundongos receberam fitol s.c. 1 – 24 h antes do Zy i.art.. Outros camundongos receberam fitol i.art. 1 h antes ou 1,5 h após Zy. Na peritonite ou contorção, fitol s.c. foi injetado 30 min – 24 h antes do Zy ou ácido acético, respectivamente. Na osteoartrite, foi feita a administração de fitol s.c. 5 d antes e 35 d depois da TLCA ou de tadalafil v.o do 4 – 7 d após TLCA. Grupos controles receberam Zy i.art. ou i.p. ou ácido acético ou foram submetidos à TLCA. A hipernocicepção foi avaliada pelo teste de incapacitação articular, registrada como tempo de suspensão da pata – TSP. O influxo celular (IC) foi quantificado no lavado articular, após 6 h ou 7 d da AZy e, no lavado peritoneal, após 4 h da peritonite. NO, IL-1, TNF-α, IL-10 e CINC-1 foram medidos no sobrenadante articular agudo em ratos, enquanto os glicosaminoglicanos (GAGs) da cartilagem foram quantificados após 7 d da AZy em ratos. Resultados foram expressos como média ± e.p.m., submetidos à ANOVA e teste de Tukey ou ao teste t de Student (P<0,05). Na contorção, dados foram expressos em mediana e submetidos ao teste de Kruskal-Wallis (P<0,05). Na AZy, a administração sistêmica (s.c.) e profilática de fitol diminuiu IC agudo, independente da dose e tempo de administração, em camundongos. A injeção local (i.art.) profilática ou terapêutica de fitol diminuiu de forma significativa IC em camundongos submetidos à AZy. Semelhante à fase aguda, fitol reduziu significativamente IC crônico. Na AZy em ratos, fitol diminuiu IC agudo e crônico, bem como TSP. Quanto aos GAGs, houve aumento significativo pelo fitol, atingindo nível semelhante ao dos animais naive. Na peritonite ou contorção, fitol reduziu IC ou número de contorções, respectivamente, independente do tempo de administração. Na osteoartrite, fitol reduziu significativamente TSP nos dias 1, 7, 9 e 11, bem como no pico entre 4º e 7º d após TLCA. NO, IL-1, TNF-α e IL-10 também foram reduzidos na AZy. Quanto ao tadalafil, houve diminuição do IC agudo e TSP, de forma dose-dependente, na AZy em ratos. ODQ, administrado previamente ao tadalafil, reverteu o efeito do tadalafil sobre IC e TSP na AZy, o que não ocorreu com a injeção prévia de naloxona. Tadalafil reduziu TNF-α e IL-10 na AZy e o TSP na osteoartrite. Os resultados mostram que fitol promove efeitos antiinflamatórios e antinociceptivos independente da espécie, estímulo, tecido e via de administração. Essas ações se associam à redução na liberação local de NO e citocinas. Paralelamente, tadalafil tem efeito antiinflamatório e antinociceptivo similar, associado ao bloqueio na liberação local de TNF. Esses achados sugerem que ativadores de NADPH oxidase, possivelmente a partir de compostos da dieta, modifiquem a história natural de artropatias inflamatórias. O efeito antinociceptivo de inibidores de 5-fosfodiesterase deve ser explorado, uma vez que esses compostos encontram progressiva indicação em patologias inflamatórias que cursam com dano vascular e hipóxia.
Abstract: Reactive oxygen species (ROS) and nitrogen (RNS) promote tissue destruction in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. However, agents that activate ROS production by NADPH oxidase reduce inflammation in experimental models. Considering the controversial participation of via NO-cGMP in nociception, inhibitors of phosphodiesterase-5 have controversial role in models of pain. In this study, it was investigated the effect of phytol, an activating of NADPH oxidase, and tadalafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, in models of zymosan-induced arthritis (ZyA) and Zy-induced peritonitis as well as osteoarthritis by anterior cruciate ligament transection (ACLT) and acetic acid writhing. In ZyA, rats and mice received 1 mg and 100 µg zymosan intra-articular (i.art.), respectively. In peritonitis or writhing, mice received 100 µg of Zy or acetic acid intraperitoneal (i.p.), respectively. In osteoarthritis, rats underwent ACLT. Rats received phytol subcutaneous (s.c) 30 min – 8 d before ZyA or tadalafil orally (p.o.) 2 h after Zy. Other rats received SIN-1 (i.art.), ODQ (i.art.) or naloxone (i.p.) 1.5 – 2 h after Zy. Mice received phytol s.c. 1 – 24 h before Zy i.art.. Other mice received phytol i.art. 1 h before or 1.5 h after Zy. In peritonitis or writhing, phytol s.c. was injected 30 min – 24 h before Zy or acetic acid, respectively. In osteoarthritis, it was done one s.c. phytol administration 5 d before and 35 d after ACLT or tadalafil p.o. from 4 – 7 d after ACLT. Control groups received Zy i.art. or i.p. or acetic acid or were submitted to ACLT. The hypernociception was assessed by articular incapacitation test recorded as paw elevation time - PET. Cell influx (CI) was quantified in joint lavage after 6 h or 7 d of ZyA and in peritoneal lavage after 4 h of peritonitis. NO, IL-1, TNF-α, IL-10 and CINC-1 were measured in acute articular supernatant in rats while cartilage glycosaminoglycans (GAGs) were quantified after 7 d of ZyA in rats. Results were expressed as mean ± SEM, submitted to ANOVA and Tukey test or to Student’s t test (P <0.05). In writhing, data were expressed as median and submitted to the Kruskal-Wallis test (P<0.05). In ZyA, systemic (s.c.) and prophylactic administration of phytol decreased acute CI, independent of dose and time of administration, in mice. Local (i.art.) prophylactic or therapy injection of phytol decreased significantly CI in mice submitted to ZyA. Similar to the acute phase, phytol reduced significantly chronic CI. In ZyA in rats, phytol decreased acute and chronic CI as well as PET. As to GAGs, there was significant increase by phytol, reaching a level similar to naive animals. In peritonitis or writhing, phytol decreased CI or number of writhing, respectively, regardless of administration time. In osteoarthritis, phytol decreased significantly PET on days 1, 7, 9 and 11 as well as the peak between 4th and 7th d after ACLT. NO, IL-1, TNF-α and IL-10 were reduced in ZyA too. As tadalafil, there was decreased acute IC and PET, in a dose-dependent, in ZyA in rats. ODQ, administered prior tadalafil, reversed tadalafil effect about CI and PET in ZyA, that didn’t happen with a prior injection of naloxone. Tadalafil reduced TNF-α and IL-10 in ZyA and PET in osteoarthritis. The results show that phytol promotes anti-inflammatory and antinociceptive effects species, stimulus, tissue and route of administration independent. These actions are associate with the local release of NO and cytokines. In parallel, tadalafil has similar anti-inflammatory and antinociceptive effects associated with the lock on the local release of TNF. These findings suggest that activators of NADPH oxidase, possibly from compounds in the diet, modify the natural history of inflammatory arthropathy. The antinociceptive effect of phosphodiesterase-5 inhibitors should be explored, since these compounds are progressive indication in inflammatory diseases that occur with vascular damage and hypoxia.
Descrição: LEITE, Ana Caroline Rocha de Melo. Efeitos antiinflamatórios e antinociceptivos do fitol, um ativador de NADPH oxidase, e tadalafil, um inibidor de 5-fosfodiesterase, em modelos experimentais. Fortaleza, CE, 119 f. Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Fortaleza, 2010.
URI: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/872
Aparece nas coleções:DMC - Teses defendidas na UFC

Arquivos associados a este item:
Arquivo Descrição TamanhoFormato 
2010_tese_acrmleite.pdf1,36 MBAdobe PDFVisualizar/Abrir


Os itens no repositório estão protegidos por copyright, com todos os direitos reservados, salvo quando é indicado o contrário.